Cancer cell：扼住癌症转移的咽喉

没有明显转移病灶的癌症患者，在手术切除原发性肿瘤后似乎是“没有了肿瘤”（ tumor-free）。但实际上在外科手术时有可能就已经发生了肿瘤细胞转移扩散（延伸阅读：华人学者Cell文章：谁为癌症转移开了绿灯 ）。许多的肿瘤患者因此要在手术之后接受化疗。这对于检测到转移病灶的患者而言或许是必要的，但对于没有明显转移的患者来说又有哪一种更为温和的治疗方案可以提供给他们呢？

“这是许多肿瘤患者在手术后面对的一大难题：他们应该选择具有破坏性副作用的高剂量化疗？或是应该等待观望，带着较高的转移性癌症风险尽可能生存下去？”德国癌症研究中心及海德堡大学Mannheim医学院Hellmut G. Augustin教授说。

Augustin实验室主要从事转移机制研究，目的是为手术切除原发性肿瘤后没有检测到转移灶的肿瘤患者开发出更温和的支持性辅助疗法。为此目的，科学家们将焦点放在了一些表明血管内皮细胞具有更积极促肿瘤作用的新研究发现上。

肿瘤细胞可招募邻近血管长出新的毛细血管来滋养肿瘤，由此促进其生长。现在人们已充分认识了这一血管发生过程（angiogenesis），并在10年前就已促成了临床应用。尽管疗效仍然有限，一些血管生成抑制药已成为标准肿瘤治疗的组成部分，支持了制定化疗的疗效。

有关血管生成的传统观点认为，肿瘤中的内皮细胞是一种被动的细胞群，只是响应肿瘤细胞释放的一些生长因子做出反应。最近的一些研究发现表明，内皮细胞并不只是参与其中，而是在肿瘤生长过程中发挥了更为积极的作用。

Augustin实验室的科学家们因此开展了一些临床前肿瘤治疗实验，其目的不只是阻断了血管生成，还抑制了内皮细胞中的一些促肿瘤生长因子生成。为此，他们将焦点放在了血管生长因子Angiopoietin-2上。Angiopoietin-2是由内皮细胞生成，其不仅可以控制血管生成，还是内皮细胞的一个关键性反应因子。

研究人员将乳腺肿瘤或肺肿瘤移植到了小鼠体内，使得细胞生长至小尺寸，并用手术切除这些肿瘤——这实质上是模拟了人类肿瘤患者在确诊后尽快手术切除肿瘤的情况。手术后的小鼠看起来似乎“没有肿瘤”；但实际上一些小肿瘤已播种了转移细胞。这些接受手术的小鼠因此被给予了各种形式的化疗以及一种靶向Angiopoietin-2的阻断性抗体。

令人惊讶地是，没有哪种形式的化疗可以影响这些播种转移灶的生长，而相比未治疗对照小鼠，Angiopoietin-2抗体治疗小鼠的肺脏和骨骼中转移灶显著减少，并且生存时间延长。结合Angiopoietin-2抗体和所谓的节律化疗（Metronomic chemotherapy）可以增强这一治疗效应：在这类治疗中，化疗药物以比标准高剂量化疗低得多的剂量连续给予小鼠。接受这种组合疗法治疗的小鼠比只接受Angiopoietin-2抗体治疗的小鼠生存期显著延长。

基于这些惊人的治疗效应，科学家们发起了一些实验旨在揭示这种新型组合疗法的潜在分子机制。分析结果显示Angiopoietin-2不只影响了血管生成，还同时控制了内皮细胞中一些促肿瘤生长因子的生成。这些内皮细胞来源因子推动招募了促肿瘤巨噬细胞进入到肿瘤。阻断Angiopoietin-2可减少招募这些巨噬细胞。

组合疗法的第二组成部分：低剂量的节律化疗同样地通过一种新机制发挥了治疗效应：结果证实节律化疗并不主要靶向肿瘤细胞，而是对从骨髓招募另一种促肿瘤细胞群起作用。

这种新型的组合疗法同时靶向了促成转移的多个信号通路。一方面抑制了转移灶中的新血管生成。另一方面阻止了招募巨噬细胞，巨噬细胞可引发一种炎症反应，由此形成了转移灶生长的土壤。

Augustin谨慎表示：“很显然，我们还不清楚这些研究结果是否能够直接转化应用于人类肿瘤患者身上。但有关转移机制的一些基本认识为将这些临床前研究发现的基本原理转化为临床应用铺平了道路。”（转化医学网360zhyx.com）