Nat ：揭示药物氨来呫诺逆转肥胖、糖尿病和脂肪肝的分子机制

  近日，来自密歇根大学（University of Michigan）的研究人员发现，一种临床上用于治疗肥胖等相关代谢障碍的潜力药物如何通过在脂肪细胞和肝脏之间产生一种新型信号来改善机体的糖类代谢，相关研究刊登于国际杂志Nature Communications上，同时研究人员发现，名为氨来呫诺的药物或许可以逆转肥胖、糖尿病及脂肪肝。

  此前的研究人员发现，这种用于治疗哮喘症的药物氨来呫诺或可促进机体体重减轻，并且改善肥胖小鼠的糖尿病症状。本研究中发现，氨来呫诺可以通过增加第二信使分子cAMP的水平来实施穿过特殊脂肪细胞的效应，随后cAMP就会增加细胞燃烧脂肪的比率从而促进动物减肥；但是氨来呫诺同时也会诱发白细胞介素-6从脂肪细胞中释放出来，进而进入肝脏循环中，在糖尿病小鼠的肝脏中，白细胞介素-6会减少葡萄糖的产生，从而使得总体的血糖水平下降。

  研究者Shannon Reilly说道，我们都知道药物氨来呫诺可以通过解决慢性炎症及增加能量消耗的方式，在一定程度上逆转肥胖及胰岛素耐受，但这并不是该药物的总体效应，揭示该药物如何在肥胖小鼠机体中介导脂肪细胞和肝脏之间的交联或可帮助我们从更深的层次来理解氨来呫诺的特性。

  肥胖可以引发肝脏及脂肪组织处于慢性、低级别的炎症阶段，从而增加机体中名为IKK-ε和TBK1这对激酶的水平；早在2009年研究人员就阐明了IKK-ε和TBK1在肥胖起始阶段的角色，而在2013年研究人员则发现药物氨来呫诺可以逆转小鼠机体的肥胖、糖尿病及脂肪肝。机体中高水平的IKK-ε和TBK1意味着肥胖小鼠脂肪细胞的特殊受体并不能对名为儿茶酚胺的神经递质产生反应，同时高水平的IKK-ε和TBK1也会引发cAMP水平的降低。

  而药物氨来呫诺可以降低IKK-ε和TBK1的水平，从而导致cAMP水平升高，进而增加机体对儿茶酚胺的敏感性，并且增加脂肪细胞的能量代谢。最后研究人员揭示了cAMP水平增加促进白细胞介素-6释放的机制，从而可以阻断葡萄糖的产生，进而改善肥胖糖尿病小鼠机体的总血糖水平。（转化医学网360zhyx.com）

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A subcutaneous adipose tissue–liver signalling axis controls hepatic gluconeogenesis
Nature Communications doi:10.1038/ncomms7047
Shannon M. Reilly, Maryam Ahmadian, Brian F. Zamarron, Louise Chang, Maeran Uhm, BreAnne Poirier, Xiaoling Peng, Danielle M. Krause, Evgenia Korytnaya, Adam Neidert, Christopher Liddle, Ruth T. Yu, Carey N. Lumeng, Elif A. Oral, Michael Downes, Ronald M. Evans & Alan R. Saltiel
The search for effective treatments for obesity and its comorbidities is of prime importance. We previously identified IKK-ε and TBK1 as promising therapeutic targets for the treatment of obesity and associated insulin resistance. Here we show that acute inhibition of IKK-ε and TBK1 with amlexanox treatment increases cAMP levels in subcutaneous adipose depots of obese mice, promoting the synthesis and secretion of the cytokine IL-6 from adipocytes and preadipocytes, but not from macrophages. IL-6, in turn, stimulates the phosphorylation of hepatic Stat3 to suppress expression of genes involved in gluconeogenesis, in the process improving glucose handling in obese mice. Preliminary data in a small cohort of obese patients show a similar association. These data support an important role for a subcutaneous adipose tissue–liver axis in mediating the acute metabolic benefits of amlexanox on glucose metabolism, and point to a new therapeutic pathway for type 2 diabetes.