科学家或开发出治疗脊髓性肌萎缩症的新型靶向疗法

  近日，发表于国际杂志Genes & Development上的研究论文中，来自冷泉港实验室的研究人员揭示了引发脊髓性肌萎缩（SMA）的分子机制，SMA是一种罕见的破坏性疾病，其可以引发肌无力及瘫痪，而且该疾病还是引发婴儿死亡的主要原因，相关研究或可帮助研究人员开发出针对患者的新型最佳的治疗方法。

  SMA是一种运动神经元疾病，其会导致控制肌肉和随意运动的神经发生退化，这些神经元往往需要一种名为运动神经元存活（SMN）的蛋白来维持功能；正常情况下所有细胞中都会包含两种蛋白SMN1和SMN2的突变体的指令，在健康的病人中SMN1是非常充足的，而由于分子编辑的问题往往会使得SMN2出现短缺不稳定的形式。

  在SMA患者中，由于产生SMN1的指令发生错误，往往会使得细胞不再产生SMN1蛋白，因此细胞就会依赖于SMN2来行使自己的功能；研究者Adrian Krainer教授表示，我们开发了一种新型药物，其可以进行正确的编辑，增加神经元细胞中功能性SMN2蛋白的水平，这种名为反义寡核苷酸（ASO）的药物分子在临床前治疗SMA小鼠模型中表现出了极大的潜力，如今研究人员正在进行SMA病人的临床III期研究。

  研究者表示，ASO可以直接运输到SMA患儿的脑脊髓液中，大量研究表明SMN对于中枢神经系统非常重要，因此研究人员如今都在致力于研究如何增加中枢神经系统中全长的SMN的水平。本文研究中研究者开发了一种新方法，其仅可以在大脑周围组织中恢复SMN的产生；随后研究者利用皮下注射ASO的方式来治疗SMA模型小鼠，结合以前的研究结果，研究人员发现，ASO可以增加新生小鼠机体的中枢神经系统和周围组织中的SMN的水平，而且通过皮下注射的部分ASO还可以到达中枢神经系统来有效治疗小鼠模型的疾病。

  随后研究者将寡核苷酸诱饵注射入小鼠的中枢神经系统中，并且同时注射ASO，这种寡核苷酸诱饵仅可以在中枢神经系统中使得ASO失活，结果显示，在周围组织中全长的SMN2依旧可以产生，但是SMN2在中枢神经系统中的水平却并不增加；研究者很惊奇地发现，这种寡核苷酸诱饵对运动神经元完全没有效应，而相比之前的假设来看，增加中枢神经系统中SMN的水平或许并不能挽救小鼠模型机体的SMA症状。

  最后研究者表示，ASO在临床中表现出了巨大潜力，后期我们将通过更为深入的研究、利用其开发出新型疗法来治疗患脊髓性肌萎缩症的病人。（转化医学网360zhyx.com）

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Motor neuron cell-nonautonomous rescue of spinal muscular atrophy phenotypes in mild and severe transgenic mouse models
Genes & Dev doi:10.1101/gad.256644.114
Yimin Hua1,2, Ying Hsiu Liu2, Kentaro Sahashi2, Frank Rigo3, C. Frank Bennett3 and Adrian R. Krainer2
Survival of motor neuron (SMN) deficiency causes spinal muscular atrophy (SMA), but the pathogenesis mechanisms remain elusive. Restoring SMN in motor neurons only partially rescues SMA in mouse models, although it is thought to be therapeutically essential. Here, we address the relative importance of SMN restoration in the central nervous system (CNS) versus peripheral tissues in mouse models using a therapeutic splice-switching antisense oligonucleotide to restore SMN and a complementary decoy oligonucleotide to neutralize its effects in the CNS. Increasing SMN exclusively in peripheral tissues completely rescued necrosis in mild SMA mice and robustly extended survival in severe SMA mice, with significant improvements in vulnerable tissues and motor function. Our data demonstrate a critical role of peripheral pathology in the mortality of SMA mice and indicate that peripheral SMN restoration compensates for its deficiency in the CNS and preserves motor neurons. Thus, SMA is not a cell-autonomous defect of motor neurons in SMA mice.