曹雪涛院士：肿瘤免疫疗法将迎来飞跃

  随着科研人员对肿瘤免疫学理论与免疫治疗新原理新方法的探索不断深入，研究免疫疗法针对不同肿瘤的效应及机制、以及联合应用不同的免疫疗法对肿瘤的抵抗效应和机制将带来生命科学领域的巨大飞跃。

  问：曹院士，您觉得将肿瘤免疫治疗列为最值得的关注的科学领域之一的主要原因是什么？

  曹雪涛：肿瘤是困扰人类健康的重大疾病。由于肿瘤的生物学特征的高度复杂性、多样性和可变性，认识肿瘤发生发展机制和寻找治疗肿瘤方法成为科学家面临的巨大挑战。从19世纪90年代Coley设计的以细菌产物为基础的首例肿瘤疫苗，到上世纪70-80年代对抗体治疗及细胞因子治疗手段的探索，再到2010年FDA首次批准的针对前列腺癌的细胞免疫疗法，肿瘤的免疫治疗经历了百余年的发展与进步。特别是近年来，随着人们对肿瘤与宿主的关系，特别是机体抗肿瘤免疫应答及肿瘤免疫逃逸机制的认识不断深入，将以免疫细胞、分子、基因为基础的干预手段应用于肿瘤治疗成为科学家关注的重大热点并取得了令人振奋的临床试验结果。肿瘤的免疫治疗成为继外科手术、放疗、化疗之后第四类已被证明具有显著临床治疗效果及优势的抗肿瘤疗法。目前在临床工作中免疫疗法已被成功应用于前列腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗，显著提高患者的生存质量。随着科研人员对肿瘤免疫学理论与免疫治疗新原理新方法的探索不断深入，研究免疫疗法针对不同肿瘤的效应及机制、以及联合应用不同的免疫疗法对肿瘤的抵抗效应和机制将带来生命科学领域的巨大飞跃。可以预见，在不久的将来免疫疗法将为人类克服肿瘤、提高生命质量做出巨大贡献。

  问：肿瘤免疫疗法主要有哪些方式？肿瘤免疫疗法在免疫细胞的选择、基因工程改造、克服肿瘤免疫逃逸方面，有哪些新的前沿技术？

  曹雪涛：肿瘤的免疫疗法根据是否主动促进机体抗肿瘤免疫应答分为主动免疫治疗及被动免疫治疗，前者如肿瘤疫苗，后者主要包括抗体、杀伤性细胞和细胞因子（干扰素、白介素、集落刺激因子）等。肿瘤疫苗包括细胞瘤苗、蛋白多肽瘤苗以及核酸瘤苗等，通过提取肿瘤抗原进行免疫接种，从而促进机体抗肿瘤特异性免疫应答。

  树突状细胞（DC）疫苗在肿瘤免疫治疗的临床研究中取得了突破性的进展，并已成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点。DC疫苗是将体外培养的负载肿瘤抗原的DC导入体内，这些DC通过抗原提呈功能及分泌细胞因子调节肿瘤抗原特异性Th1细胞增殖活化，并进一步促进NK细胞及CTL活化，介导肿瘤杀伤。然而，在某些情况下，（非成熟或者调节性）DC在体内也可能促进Th17、Th2、Treg型细胞生成，从而引起对机体不利的促进肿瘤生长的效应。如何选择性“趋利避害”成为DC疫苗的主要挑战。研究表明I型/II型干扰素联合TNF-α或TLR配体刺激诱导的DC1被证明有效诱导Th1型反应，其中各种活化型DC进入多个肿瘤治疗临床试验研究中。

  靶向肿瘤的蛋白及多肽的疫苗被证明能够刺激CD4+及CD8+T细胞活化，然而由于此类疫苗激发免疫应答的强度不够而限制了其发挥抗肿瘤效应。目前，此领域一个主要的前沿热点是TLR配体对多肽疫苗的佐剂效应。研究表明，TLR配体（TLR3配体、TLR4配体、TLR7/8配体及TLR9配体）作为佐剂与多肽疫苗联合使用，通过促进APC及NK细胞活性，介导肿瘤细胞死亡。而在CPG为佐剂的多肽疫苗中加入PD-1及TIM-3阻断性抗体可能具有增强疫苗诱导的T细胞免疫应答，以及削弱肿瘤诱导的T细胞失活从而克服肿瘤逃逸的效应。

  基因工程策略用于肿瘤的免疫治疗在临床中也显示出一定前景。将携带目的基因的质粒或病毒等载体（逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、牛痘病毒）导入机体，通过APC 的摄取及抗原提呈，激活抗肿瘤抗原的细胞及体液免疫应答。如何增强外源性基因引发的免疫应答成为核酸疫苗的技术难点。研究表明，共同导入表达IL-2或IL-12的质粒能增强DNA疫苗的抗肿瘤效应。另一种方法是将重组表达载体导入自体肿瘤细胞，以增强机体免疫应答。增强核酸疫苗的免疫原性一方面可通过同时导入免疫刺激分子如GM-CSF或CD40L等的表达基因，另一方面可通过初免-加强（Prime-boost）策略。研究表明用质粒DNA初始T细胞免疫应答，继而用病毒DNA加强免疫应答，这种基因免疫疗法在实验性治疗肿瘤试验中已显示出良好疗效。

  问：目前，国内外市场上是否有相应的成熟产品？

  曹雪涛：自1995年美国FDA批准首个肿瘤免疫治疗的药物IFN-α2、Roferon-A用于治疗IIB/III期黑色素瘤，近年来投入市场使用的肿瘤免疫治疗药品或疗法已有了长足发展。2004年，FDA批准首个抗肿瘤血管生成药物，抗VEGF单克隆抗体Avastin用于转移性大肠癌的一线治疗，后批准用于治疗非小细胞肺癌、肾细胞癌及HER2阴性乳腺癌。2010年，由美国Dendreon公司生产的Provenge成为FDA批准正式上市的首个肿瘤疫苗，Provenge是一种自身DC提呈的肿瘤抗原多肽疫苗，用于晚期尤其是对激素疗法失效的前列腺癌患者。2011年，美国FDA批准上市的易普利姆玛（Ipilimumab）作为一种特异性中和人CTLA4的全人源单克隆抗体被用于治疗晚期黑色素瘤。这些肿瘤免疫治疗研究历史上的重大突破，不仅鼓舞了肿瘤免疫治疗研发人员，更增强了人们对于克服肿瘤的信心。

  问：您对我国肿瘤免疫疗法展望及期望？

  曹雪涛：随着国家科研经费投入的不断提升，科研人才队伍的不断壮大，一大批拥有海外教育或工作背景的科研人才的加入，我国免疫学研究整体水平正处在不断攀升并实现巨大飞跃的大好时机，我国肿瘤免疫治疗领域也取得突破性发展。国内外学术交流日益频繁促进了科研团队以更高更新的视野开展创新型自主性免疫学研究。

  另一方面，我国肿瘤免疫治疗在面对我国医疗卫生事业的紧迫实际需求的同时，也拥有丰富的临床资源优势。建立良好的临床标本库及病人资料的共享机制对于转化医学的整体发展具有重要意义。相信，在我国肿瘤免疫治疗领域已取得的良好成果基础之上，充分发挥我国临床样本资源优势，优化资源配置，与基因组学、蛋白质组学、系统生物学等前沿学科紧密合作，紧跟国际国内免疫学研究前沿趋势，我国肿瘤免疫治疗将取得更大突破，逐步走向国际前沿，为认识肿瘤发生发展机制、抵抗肿瘤、促进肿瘤患者的生存质量，最终促进健康事业的发展作出贡献。目前已经有数种免疫治疗制品例如第二军大学医学免疫学国家重点实验室牵头研制的树突状细胞瘤苗已经被SFDA批准进入III期临床试验。有多家实验室和生物技术公司正在研发新一代瘤苗和抗肿瘤抗体，相信在不远的将来，我国肿瘤免疫治疗将在国际上占重要一席之地。