ADA和EASD：2015年2型糖尿病管理指南

  随着降糖药物种类越来越多，临床医生在药物的选择和使用方面存在着诸多问题。为此，美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）再次召集了专家进行讨论，更新了 2012 年发布的降糖策略推荐意见。
  此次 ADA 与 EASD 联合发布的 2015 年 2 型糖尿病管理指南、降糖策略于本月发表在 Diabetes Care 杂志上，概要如下。

  血糖目标

  1. 血糖控制是 2 型糖尿病管理的重中之重，但其应与其他降低心血管风险的方案同时进行，包括戒烟等健康的生活方式、血压控制、血脂管理及某些情况下抗血小板治疗等个体化治疗。
  2. 糖化血红蛋白（HbA1c）一般目标为 7%，但应根据患者情况进行个体化处理。
  应采取更严格控糖目标的一些情况：低血糖及其他药物不良反应风险较低、病程短、预期寿命长、无严重共患疾病、无血管并发症、治疗态度积极及医疗资源充分等。反之，建议采取较宽松的控糖目标。

  药物选择

  1. 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂
  此次立场声明中药物选择部分与 2012 年版的最大不同就是 SGLT2 抑制剂的引入。
  这类药物可使 HbA1c 降低 0.5%-1.0%。与大多数标准口服降糖药相比，SGLT2 抑制剂也表现出相似的降糖作用。值得一提的是， SGLT2 的降糖作用不依赖胰岛素，因此这类药物可应用于 2 型糖尿病的任何阶段，甚至在胰岛素分泌功能已经严重衰退后。此外，SGLT2 的益处还包括适度的减重及稳定的降血压作用。
  2. 噻唑烷二酮类（TZDs）
  之前一直认为 TZDs 尤其是吡格列酮与膀胱癌的发生有关，欣喜的是，越来越多新证据减少了这种担忧。但这类药物易致体重增加和周围性水肿，并有增加心衰发生率、骨折发生风险。
  3. 二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂
  一项大型研究表明，沙格列汀治疗组的患者因心衰住院的比例更高。多项其他研究正在进行之中，在研究结果出炉前，这类药物至少应在心衰患者中谨慎使用。

  给药策略

  1. 初始治疗（参见图 1）
  二甲双胍仍是单药治疗的理想药物。
  越来越多的证据表明目前美国的肾脏安全线临界值（男性血清肌酐≥1.5mg/dL，女性血清肌酐≥1.4mg/dL）过于严格，有专家呼吁将这一限制放宽，允许对轻至中度但病情稳定的慢性肾病患者进行二甲双胍治疗。
  2. 两药或三药联合治疗（参见图 1）
  SGLT2 抑制剂虽被批准可用作单药治疗，但其主要是与二甲双胍或其他降糖药联合使用。研究数据表明 SGLT2 抑制剂可作为二线或三线药物的合理选择。
  与序贯治疗相比，二甲双胍与另一种降糖药联合可使患者更快地达到 HbA1c 目标。因此，对于基线 HbA1c 水平远高于控制目标的患者可考虑使用两药联合作为初始治疗，可将 HbA1c≥9% 作为两药联合治疗的阈值。
  3. 联合注射剂型（参见图 1、图 2）
  （1）对于某些患者，即使联用了三种降糖药，血糖仍然控制不佳。随着糖尿病病程的延长，胰岛素分泌功能明显减退。对于任何积极治疗后 HbA1c 水平仍不达标的患者，均应给予基础胰岛素治疗。
  （2）在基础胰岛素之外，2012 年的声明推荐每日给予 1-3 次速效胰岛素类似物，或者在某些患者中可以考虑使用预混胰岛素。
  （3）近几年研究表明 GLP-1 受体激动剂与基础胰岛素联用的疗效较餐时胰岛素联用基础胰岛素的疗效相当甚至略优，同时还伴有体重减轻及低血糖发生率减少等获益情况。因此，在这种情况下，基础胰岛素 + 餐时胰岛素或基础胰岛素 +GLP-1 受体激动剂均可作为治疗选择。

  药物的选择应基于患者偏好以及不同的患者、病情和药物特点，旨在有效降低血糖的同时最大限度地减少不良反应尤其是低血糖的发生：
  （1）对于大多数患者，抗高血糖治疗从改变生活方式开始。
  （2）诊断时或诊断之后不久即开始使用二甲双胍单药治疗（有明确的禁忌证除外）。
  如果患者不耐受二甲双胍，或有禁忌证，可考虑选择“两药治疗”中所示的相应药物进行初始治疗。
  （3）如果治疗 3 个月左右 HbA1c 未达标，则考虑在二甲双胍的基础上联用以下 6 种降糖药物之一：磺酰脲类、噻唑烷二酮类、DPP-4 抑制剂、SGLT2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂或基础胰岛素（图中按药物的应用历史和给药途径排序，不代表任何先后次序）。
  对于用餐时间不规律或使用磺脲类时出现餐后低血糖的患者，可用速效促泌剂（氯茴苯酸类）替换磺脲类药物。
  其他未列药物（α- 葡萄糖苷酶抑制剂、考来维仑、溴隐亭、普兰林肽）可在某些特定情况下尝试使用，但因其疗效有限、给药频繁和 / 或存在不良反应，一般不作为优先选择。

  随着患者的血糖逐渐控制，治疗方案将可以简化：
  （1）当 HbA1c≥9.0%（≥75mmol/mol）时考虑开始两药联合治疗。
  （2）当血糖≥300-350mg/dL（≥16.7-19.4mmol/L）和 / 或 HbA1c≥10-12%（≥86-108mmol/mol），尤其是出现症状或存在明显代谢异常（体重减轻、酮症）时，考虑开始药物联合胰岛素治疗，首选基础胰岛素 + 餐时胰岛素方案（图示§指的某一种基础胰岛素，如 NPH、甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素等）。

  治疗起始：
  （1）单用基础胰岛素是最方便的起始方案，根据高血糖的程度从 10U 或 0.1-0.2U/kg 开始。
  （2）基础胰岛素通常与包括二甲双胍在内的 1-2 种非胰岛素类药物联合使用。
  （3）接受基础胰岛素治疗时，如果空腹血糖达到理想范围但 HbA1c 仍未达标，可考虑进一步联用注射剂型以应对餐后血糖的升高。
  可选方案包括加用一种 GLP-1 受体激动剂或一种餐时胰岛素（1-3 针速效胰岛素类似物，如赖脯胰岛素、天冬胰岛素或赖谷胰岛素）。
  此外，还可以考虑从基础胰岛素过渡至每天两次预混胰岛素类似物（70/30 天冬胰岛素混合注射液，75/25 或 50/50 赖脯胰岛素混合注射液）。

  一些方案比对：

  （1）与速效胰岛素类似物和预混胰岛素类似物相比，常规人胰岛素和人 NPH- 常规胰岛素预混剂型（70/30）费用较低，但药效学特征决定了其应对餐后高血糖的能力有限。
  （2）除了基础 + 餐时胰岛素注射以外，还可选择一种不常用、费用更高的方案——连续皮下胰岛素注射（胰岛素泵）。
  （3）除了基础 + 餐时胰岛素注射方案外，还有一种方案是：计算目前每日使用的胰岛素总剂量，然后将该剂量的一半作为基础胰岛素，另一半作为餐时胰岛素并在三餐之间平均分配。
  注意事项：
  （1）使用胰岛素治疗时，剂量滴定很重要，应根据血糖水平和各种剂型的药效学特征对餐时和基础胰岛素进行剂量调整。
  （2）对于难治性患者，尤其是胰岛素需求量越来越大的患者，使用二甲双胍和一种噻唑烷二酮类药物（通常为吡格列酮）或 SGLT2 抑制剂有助于改善血糖控制并减少胰岛素用量。
  （3）对接受胰岛素治疗的患者中，进行全面的健康教育至关重要，包括血糖自我监测、饮食、锻炼以及避免低血糖并对出现的低血糖作出合理应对。

  给临床工作者的其它建议

  1. 临床工作者在联合用药时应充分考虑治疗费用和给药复杂程度，避免过于繁琐的给药方案。
  2. 营养咨询和糖尿病自我管理也是治疗不可或缺的部分。
  3.  2 型糖尿病的最佳治疗必须考虑到患者的常见共患疾病，包括冠心病、心衰、肾脏和肝脏疾病、痴呆以及低血糖倾向。
  在接下来的 1-3 年中，降糖治疗对心血管影响的长期数据将陆续出炉，这些数据将帮助我们进一步优化 2 型糖尿病的治疗方案。（转化医学网360zhyx.com）