Blood：窥视白血病干细胞 助力新型靶向疗法的开发

  如今尽管研究人员在癌症疗法上取得了巨大的进步，但许多病人依然会出现癌症复发的情况，因为当前很多癌症疗法仅仅是治标而不是治本，而癌症干细胞则是隐藏最深引发癌症复发的源头。近日，一篇发表在国际杂志Blood上的研究论文中，来自维也纳兽医大学（University of Veterinary Medicine）的科学家报道了一种治疗癌症的新型策略。

  研究者表示，癌症干细胞需要细胞周期激酶CDK6才能激活进而引发白血病，正常情况下造血干细胞（HSCs）处于休眠状态；当机体需要新鲜血细胞，比如需要补充一些流失的血液时，造血干细胞就会开始繁殖发育成为成熟的血细胞。如果该过程在一个不恰当的时期开始就会引发造血系统疾病，比如白血病，这时候就会使得白血病干细胞发育，这就为开发治疗白血病的疗法带来了一定的挑战。

  白血病干细胞通常情况下处于静息状态，以免机体免疫系统对其清除；而其往往也会引发白血病患者疾病复发。文章中研究者通过对小鼠机体分离的干细胞进行研究，调查小鼠机体健康干细胞和白血病干细胞之间的差异，研究者发现了一种名为CDK6的蛋白，其主要参与控制细胞周期；这项研究中研究者发现CDK6可以调节机体造血过程及白血病干细胞的激活，而这一激活过程往往会通过抑制转录因子Egr1来实现。

  当CDK6缺失时，Egr1就会活化并且抑制干细胞分裂；而当造血干细胞处于压力状态下时，上述作用机制就会开启，比如在白血病发病过程中。最后研究者说道，CDK6对于造血干细胞诱导疾病发生非常必要，但其在正常的造血过程中却并不需要；因此本文研究为科学家们靶向作用干细胞又提供了一种新的见解，也为后期开发抑制CDK6从而攻击造血干细胞以治疗白血病或抑制白血病复发的新型疗法提供了新的希望。（转化医学网360zhyx.com）

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CDK6 as a key regulator of hematopoietic and leukemic stem cell activation
Blood doi:10.1182/blood-2014-06-584417
Ruth Scheicher1, Andrea Hoelbl-Kovacic1, Florian Bellutti1, Anca-Sarmiza Tigan1, Michaela Prchal-Murphy1, Gerwin Heller2, Christine Schneckenleithner1, María Salazar-Roa3, Sabine Zöchbauer-Müller2, Johannes Zuber4, Marcos Malumbres3, Karoline Kollmann1, and Veronika Sexl1
The cyclin-dependent kinase 6 (CDK6) and CDK4 have redundant functions in regulating cell-cycle progression. We describe a novel role for CDK6 in hematopoietic and leukemic stem cells (hematopoietic stem cells [HSCs] and leukemic stem cells [LSCs]) that exceeds its function as a cell-cycle regulator. Although hematopoiesis appears normal under steady-state conditions, Cdk6−/− HSCs do not efficiently repopulate upon competitive transplantation, and Cdk6-deficient mice are significantly more susceptible to 5-fluorouracil treatment. We find that activation of HSCs requires CDK6, which interferes with the transcription of key regulators, including Egr1. Transcriptional profiling of HSCs is consistent with the central role of Egr1. The impaired repopulation capacity extends to BCR-ABLp210+ LSCs. Transplantation with BCR-ABLp210+–infected bone marrow from Cdk6−/− mice fails to induce disease, although recipient mice do harbor LSCs. Egr1 knock-down in Cdk6−/− BCR-ABLp210+ LSKs significantly enhances the potential to form colonies, underlining the importance of the CDK6-Egr1 axis. Our findings define CDK6 as an important regulator of stem cell activation and an essential component of a transcriptional complex that suppresses Egr1 in HSCs and LSCs.