婴幼儿为何比成年人更易患慢性乙肝？

  乙型肝炎病毒（HBV）对肝脏的影响根据患者遗传学及感染年龄而在不同的人当中表现有所差异。95%的成年人在感染乙型肝炎病毒后，会在几周时间内清除掉病毒。然而，90%的新生儿和30%的五岁以下儿童会患上慢性乙型肝炎，这会导致肝损伤。

  近期，国立台湾大学医学院Han-Hsuan Chou和Wei-Hung Chien带领的一项新研究表明，肠道微生物组的发展可以解释“为什么婴幼儿往往比成年人更易于患上慢性乙肝？”。相关研究结果发表在最近的PNAS杂志。

  人类与居住于我们体内和体表的细菌存在共生关系。这些细菌和它们各自的环境被称为微生物组。生活在肠道的微生物组最近一直都特别受关注，因为研究表明，肠道菌群的组成和影响免疫系统的某些疾病之间存在相关性。

  在这项研究中，Chou和Chien用小鼠模型，探讨肠道菌群随年龄增长发生何种变化，肠道菌群的组成是否影响HBV的排出，肠道菌群与肝免疫遗传学之间有何联系。他们用一种特殊的小鼠模型，该模型已知可模拟人类乙型肝炎的几个特征，包括年龄依赖性和遗传效应。

  Chou和Chien利用三种不同的小鼠遗传品系，发现在6周龄的时候，HBV更多地逗留在某些小鼠品系体内，从而表明HBV停留在体内多久有一定的遗传因素。然而，在所有小鼠品系中，有一个整体的模式表明，成年小鼠能清除病毒，而年轻小鼠则没有。在12周龄时感染的成年小鼠，仅在五周之后便将病毒清除。大多数年轻小鼠在26周后仍被感染，从而证明感染年龄在抗HBV的遗传因素中最为突出。

  然后，Chou和Chien想研究肠道菌群的组成，以探讨菌群组成与HBV反应之间是否有一定相关性。他们将微生物群研究集中在年轻小鼠和成年小鼠之间有最大差距的小鼠遗传品系。

  为了探讨微生物群的影响，他们用一种得以确认的抗生素处理一些成年小鼠。他们把其他未经处理的一些成年小鼠作为对照，而对任何年轻小鼠则没有采用抗生素处理。未经处理的小鼠其肠道菌群分布，在6周龄和8周龄之间经历了很大的变化，但是在9周后得以稳定。这显示了小鼠肠道菌群稳定的时间段。

  在用抗生素处理的小鼠中，肠道菌群在治疗过程中几乎是检测不到的，但是在治疗结束后4天是可测量的。值得注意的是，在抗生素治疗结束后4周，肠道菌群的组成没有返回到未处理成年小鼠类似的水平。

  在每一组小鼠中，用抗生素处理和未处理的小鼠，都被感染了HBV并进行了监测。Chou和Chien发现，在没用抗生素处理的成年小鼠中，在6周后HBV水平是检测不到的。在用抗生素处理的成年小鼠中，60%的小鼠在6周后仍然存在HBV。在年轻小鼠中，90%的小鼠在6周后还存在HBV。6个月后，53%的抗生素处理小鼠和80%的年轻小鼠仍可被HBV感染。这些结果表明，肠道菌群组成在肝脏对HBV的免疫反应中起着重要的作用。进一步的检测证明了这一点，表明扰乱微生物组可抑制抗体的产生。

  最后，Chou和Chien调查了肠道对小鼠的免疫反应有何影响。他们发现，肠道菌群组成可能影响激活TLR4基因的信号通路。在突变小鼠中，该信号通路被破坏，所有小鼠——不论年龄，都能够在8周后清除病毒，并显示存在抗体。

  本研究结果显示，肠道菌群组成在肝脏对HBV的免疫反应中起重要作用。更年幼的小鼠可能更容易患慢性乙肝，因为它们的肠道微生物群尚未稳定。成年人的肠道微生物群已经稳定，更容易患者急性乙肝；然而，成年小鼠的肠道菌群被抗生素打乱了，对HBV感染的响应与年轻小鼠相似。

  这些研究为探讨乙型肝炎感染的预防和治疗，提供了有益的线索。

  原文摘要：

  Age-related immune clearance of hepatitis B virus infection requires the establishment of gut microbiota

  Abstract：A unique feature of hepatitis B virus (HBV) infection in humans is that viral clearance heavily depends on the age of exposure. However, the reason for this remains unclear. Here we show that gut microbiota contribute to the age dependence of HBV immunity in a hydrodynamic transfection mouse model. Although adult (12-wk-old) C3H/HeN mice cleared HBV within 6 wk postinjection (wpi), their young (6-wk-old) counterparts remained HBV-positive at 26 wpi. Sterilization of gut microbiota from 6 to 12 wk of age using antibiotics prevented adult mice from rapidly clearing HBV. Young mice with the Toll-like-receptor (TLR) 4 mutation (C3H/HeJ) exhibited rapid HBV clearance. The results suggest that an immuno-tolerating pathway to HBV prevailed in young mice, before the establishment of gut bacteria, through a TLR4-dependent pathway and that the maturation of gut microbiota in adult mice stimulated liver immunity, resulting in rapid HBV clearance.