“双面”蛋白既可抑癌又可促癌

  早在19世纪苏格兰作家Robert Louis Stevenson就利用了人类原始的恐惧创作出了《化身博士》(The Strange Case of Dr. Jekyll & Mr. Hyde)一书，那么问题来了，邪恶和美好是否可以存在于同一个人身上呢？

  近日，发表在国际杂志Cancer Cell上的一篇研究报告中，来自德克萨斯大学MD癌症研究中心的研究人员发现邪恶与美好或可共存于分子遗传学世界里，研究者表示，一种在癌前病变细胞中可以抑制肿瘤进展的名为转化生长因子β（TGF-β)的蛋白或可促进癌症的扩散；但TGF-β如何开启并从肿瘤抑制子转换到肿瘤转移促进子的角色的机制目前尚不清楚。

  研究者Dihua Yu说道，我们还发现了另外一种名为14-3-3 zeta的蛋白质，其可以将TGF-β从肿瘤抑制的角色转变到促进乳腺癌细胞转移的角色；于是研究者表示，TGF-β同时扮演着双重角色，既可抑制肿瘤，又可促进癌症转移；文章中研究者揭示了蛋白14-3-3 zeta使得p53关键蛋白失衡的重要机制，随后14-3-3 zeta就可以关闭TGF-β抑制肿瘤的能力，另外，该蛋白同时还会通过稳定另外一种名为Gli2的蛋白质来实现癌症向骨骼中的扩散。

  TGF-β在癌症中已知的关键作用或对于开发TGF-β抑制子用于抗癌疗法的研究非常关键，但TGF-β同时可以抑制肿瘤又可促进肿瘤转移的双重角色却是开发抗TGF-β疗法的一大障碍，研究人员目前已经开发了一种新型模型，其可以帮助研究利用SMAD配偶体蛋白来进行TGF-β双重角色的管理。

  SMAD配偶体蛋白可以帮助调节特殊基因的活性以及细胞的生长和分裂，从本质上来讲，该蛋白可以将TGF-β信号从细胞外转移到细胞核中，从而影响细胞中蛋白质的产生方式；SMAD可以通过与p53蛋白形成配偶体来增强TGF-β的双重作用，在抑制癌变前肿瘤的同时，帮助蛋白Gli2来促进癌症扩散到骨骼中。当然对于TGF-β的双重作用的深入理解或可帮助开发多种疗法来靶向作用TGF-β进而治疗癌症。

  最后研究者Yu说道，由于TGF-β在机体多种生理学过程中扮演着重要角色，其对于开发新型特殊的药物将非常关键，因此后期我们将重点开发选择性靶向作用TGF-β的药物来实现在抑制肿瘤发生发展的同时来抑制癌症的转移。（转化医学网360zhyx.com）

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14-3-3ζ Turns TGF-β’s Function from Tumor Suppressor to Metastasis Promoter in Breast Cancer by Contextual Changes of Smad Partners from p53 to Gli2
Cancer Cell doi:10.1016/j.ccell.2014.11.025
Jia Xu, Sunil Acharya, Ozgur Sahin, Qingling Zhang, Yohei Saito, Jun Yao, Hai Wang, Ping Li, Lin Zhang, Frank J. Lowery, Wen-Ling Kuo, Yi Xiao, Joe Ensor, Aysegul A. Sahin, Xiang H.-F. Zhang, Mien-Chie Hung, Jitao David Zhang, Dihua Yu
Transforming growth factor β (TGF-β) functions as a tumor suppressor in premalignant cells but as a metastasis promoter in cancer cells. The dichotomous functions of TGF-β are proposed to be dictated by different partners of its downstream effector Smads. However, the mechanism for the contextual changes of Smad partners remained undefined. Here, we demonstrate that 14-3-3ζ destabilizes p53, a Smad partner in premalignant mammary epithelial cells, by downregulating 14-3-3σ, thus turning off TGF-β’s tumor suppression function. Conversely, 14-3-3ζ stabilizes Gli2 in breast cancer cells, and Gli2 partners with Smads to activate PTHrP and promote TGF-β-induced bone metastasis. The 14-3-3ζ-driven contextual changes of Smad partners from p53 to Gli2 may serve as biomarkers and therapeutic targets of TGF-β-mediated cancer progression.