全基因组测序可检测体外受精胚胎大部分遗传病的新生突变

  2015年2月12日，美国植入前遗传学诊断（PGD）最大的遗传学实验室Reprogenetics，美国人类全基因组精准测序领导者Complete Genomics，位于中国深圳的国际基因组学研发机构华大基因和纽约大学朗格尼医学中心旗下的生殖中心在《基因组研究》（Genome Research）二月刊发表新临床数据，表明可检测出体外受精（IVF）胚胎的单碱基新生突变。通过新型的全基因组测序筛查方法，未移植入母体的仅含少量胚胎细胞的活检组织表现出临床相关的灵敏性和特异性。本次研究首次证明了PGD可检测造成高比例遗传病的大部分单碱基新生突变。新生突变只发生在生殖细胞和受精胚胎，而不存在父母的血液中。因此，常规的PGD方法因缺乏敏感性而无法检测出这些突变。

  Reprogenetics创始人、Recombine创始人Santiago Munné博士表示，这些研究成果为推动全基因组测序作为“终极”手段、筛查出最健康的PGD胚胎迈出了重要一步。新方法可以检测几乎所有的基因组变异，确保移植回母体的是最健康的胚胎，或无需在孕前或产后做进一步的基因检测。

  在这项研究中，研究人员对在实验室培养了5天的三个5-10细胞阶段的胚细胞活检组织进行大规模全基因组测序。他们将实验获得的单倍体和已编码数据用来检测胚胎的单碱基新生突变，发现假阳性率约为十亿分之一，即十亿个碱基中仅报告了一例错误突变。因此，每个胚胎的错误少于十。该错误率是此前公布的10个细胞检测结果的1/100。本研究首次证明了，尽管深度测序会因DNA扩增造成假阳性情况，但全基因组测序可准确检测出新生突变。

  Complete Genomics研发负责人、本研究项目负责人Brock Peters惊叹地表示，仅需一点点胚细胞就能检测出如此具高敏感性和极低错误率的新生突变。大规模并行基因测序和长片段读长技术获得的编码序列分析相结合，为临床上精准的全基因组测序提供了一个非常有效和低成本的解决方案。我们期待在这一领域开展进一步研究。

  新生突变包括单核苷酸多态性（SNP）和小的插入缺失（InDel），可引起严重的智力障碍、自闭症、癫痫性脑病和其他严重的先天性疾病。由于新生突变只对胚胎的精卵产生影响，对父母进行全基因组测序没有办法检测出这些突变。

  纽约大学生殖中心妇产科主任Alan Berkeley博士表示，多达百分之五的新生婴儿受到基因缺陷造成的疾病的影响。全基因组测序方法能全面、有针对性的找出健康胚胎，将缓解体外受精患者的情绪和生理压力，特别是对于那些携带遗传病风险的夫妻。

  项目补充信息

  本研究名为“体外受精胚胎完整、精准的全基因组测序”。为了准确测量假阳性率和假阴性错误率，本研究对父母及祖父母进行了分析。通过十个细胞（相当于仅50pg的DNA)，他们获取了95%的胚胎基因组信息。数据也表明非常小的新生缺失也可被检测出。这些研究成果说明采用编码DNA的全基因组测序具有巨大的潜力，能作为PGD的步骤之一，对致病突变进行最全面的检测，最终降低遗传病的发病率。此外，这些数据为临床分析胎儿游离细胞、游离癌症细胞和体外受精胚胎活检以外的显微活检带来了可能。这也将推动无创癌症筛查的应用。