Nat Rev Cancer：科学家发现癌细胞的致命弱点 为开发靶向药物提供希望

  近日，刊登在国际杂志Nature Reviews Cancer上的一项研究报告中，来自苏赛克斯大学等处的研究人员通过研究鉴别出了癌细胞的致命弱点，这或许为开发治疗癌症的靶向疗法提供一定的帮助，文章中研究人员利用计算机分析的方法寻找到了一系列靶向作用癌细胞的药物靶点。
  研究者Frances Pearl教授说道，该项研究或为开发新型个体化疗法，通过阅读癌症患者的DNA仅攻击缺陷细胞从而有效治疗癌症提供一定的希望。我们分析了5000多名癌症患者机体的肿瘤DNA序列并且发现了一些突变谱，另外我们发现保护机体细胞遗传信息的DNA修复系统在几乎所有的癌细胞中都处于突变状态，而阻断这些修复细胞可帮助癌细胞实现无限分裂生长的目的。
  一类名为PARP抑制剂的药物可以靶向作用细胞的DNA修复系统，其目前在临床上被用于靶向治疗BRCA基因突变的乳腺癌或卵巢癌的患者，而其中一种名为奥拉帕尼的药物在欧洲和美国被批准用于治疗卵巢癌的女性患者。但是诸如此类靶向药物的开发更多的是依赖于新型靶点的发现，当然这对当前的技术是一大挑战；文章中研究者通过利用先进的计算机技术对大量的数据进行了检测，研究者Pearl表示，这种分析可以帮助我们发现在许多其它癌症中，可以利用新型的靶向药物来选择性地杀灭DNA修复系统缺失的肿瘤细胞。
  利用“大数据”分析，研究人员鉴别出了新型未被靶向作用的DNA修复蛋白，其或许可以帮助开发出新型的潜在抗癌药物，诸如此类药物不仅可以发挥自身的作用，而且还可以联合其它药物或放疗方法来克服当前癌症疗法的耐药性；然而理解细胞中基因组损伤的过程和机制对于我们开发抵御癌症及其它威胁生命的疾病的疗法非常关键。
  最后研究者Paul Workman表示，细胞中DNA修复系统的故障可以促进癌细胞快速积累突变，从而进化出难以应对的模式，但是DNA修复的缺失同样也会使得癌症会对药物攻击产生反应，而本文研究中研究者揭示了如何来设计新型靶向药物从而减弱癌细胞的自我修复机制，进而达到早日治疗癌症的目的；相关研究由英国癌症研究中心等机构提供资助。（转化医学网360zhyx.com）
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Therapeutic opportunities within the DNA damage response
Nature Reviews Cancer       doi:10.1038/nrc3891
Laurence H. Pearl, Amanda C. Schierz, Simon E. Ward, Bissan Al-Lazikani & Frances M. G. Pearl
The DNA damage response (DDR) is essential for maintaining the genomic integrity of the cell, and its disruption is one of the hallmarks of cancer. Classically, defects in the DDR have been exploited therapeutically in the treatment of cancer with radiation therapies or genotoxic chemotherapies. More recently, protein components of the DDR systems have been identified as promising avenues for targeted cancer therapeutics. Here, we present an in-depth analysis of the function, role in cancer and therapeutic potential of 450 expert-curated human DDR genes. We discuss the DDR drugs that have been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) or that are under clinical investigation. We examine large-scale genomic and expression data for 15 cancers to identify deregulated components of the DDR, and we apply systematic computational analysis to identify DDR proteins that are amenable to modulation by small molecules, highlighting potential novel therapeutic targets.