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腾讯登录JCI：揭秘黑色素瘤对药物产生耐药性的新型图谱
| 导读 | 名为BRAF抑制剂的药物对于黑色素瘤患者而言非常重要，该药物可以通过关闭刺激癌细胞生长的BRAF蛋白来间接抑制癌症发展挽救患者的生命；然而这种药物通常仅能有效使用1年甚至更短，科学家们在癌细胞中发现了可以产生耐药性的DNA突变，但他们并未找出这些遗传突变产生的原因。 |
名为BRAF抑制剂的药物对于黑色素瘤患者而言非常重要，该药物可以通过关闭刺激癌细胞生长的BRAF蛋白来间接抑制癌症发展挽救患者的生命；然而这种药物通常仅能有效使用1年甚至更短，科学家们在癌细胞中发现了可以产生耐药性的DNA突变，但他们并未找出这些遗传突变产生的原因。
近日，一篇发表于国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究论文中，来自得克萨斯大学MD癌症研究中心的研究人员发现了一种方法，其可以更好地预测哪些患者更易于对基于基因组学的疗法产生反应，这种方法可以对黑色素瘤患者机体中的特殊蛋白谱进行扫描分析。
研究者Lawrence Kwong说道，目前有许多患者都不能通过他们机体的DNA来揭示黑色素瘤对BRAF抑制剂的耐药性情况，因此本文研究中我们观察了150种蛋白模式的改变，从而为揭示黑色素瘤产生耐药性提供一些线索。BRAF抑制剂可以有效治疗那些BRAF癌基因热点（hot spot）突变的患者，但不幸的是利用这种抑制剂治疗的患者都会一致地出现耐药性，因此揭秘黑色素瘤产生耐药性的分子机理或许是开发抵御癌症耐药的新型疗法的第一步。
文章中研究人员利用BRAF黑色素瘤小鼠模型及人类肿瘤组织活检样本分析了BRAF抑制剂的耐药性，结果发现蛋白表达谱可以为揭示黑色素瘤患者机体中BRAF抑制剂的耐药谱提供清晰地预览模式。另外研究者还发现，利用RNA和蛋白数据可以作为潜在的生物标志物来帮助预测癌症患者对BRAF抑制剂疗法的反应，从而为开发新型个体化疗法带来帮助。
最后研究者Kwong指出，这些生物标志物包括那些可以追踪肿瘤生长速度及肿瘤免疫系统活性的基因，这就为研究者预处理活检样本来指导靶向制剂疗法有效杀灭癌细胞提供了可能性，相关研究由美国国家癌症研究所等机构提供资助。（转化医学网360zhyx.com）
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J Clin Invest doi:10.1172/JCI78954
Lawrence N. Kwong1, Genevieve M. Boland2, Dennie T. Frederick3, Timothy L. Helms1, Ahmad T. Akid1, John P. Miller1, Shan Jiang1, Zachary A. Cooper2, Xingzhi Song4, Sahil Seth4, Jennifer Kamara1, Alexei Protopopov4, Gordon B. Mills5, Keith T. Flaherty3, Jennifer A. Wargo1,2 and Lynda Chin1,4
Multiple mechanisms have been described that confer BRAF inhibitor resistance to melanomas, yet the basis of this resistance remains undefined in a sizable portion of patient samples. Here, we characterized samples from a set of patients with melanoma that included individuals at baseline diagnosis, on BRAF inhibitor treatment, and with resistant tumors at both the protein and RNA levels. Using RNA and DNA sequencing, we identified known resistance-conferring mutations in 50% (6 of 12) of the resistant samples. In parallel, targeted proteomic analysis by protein array categorized the resistant samples into 3 stable groups, 2 of which were characterized by reactivation of MAPK signaling to different levels and 1 that was MAPK independent. The molecular relevance of these classifications identified in patients was supported by both mutation data and the similarity of resistance patterns that emerged during a co-clinical trial in a genetically engineered mouse (GEM) model of melanoma that recapitulates the development of BRAF inhibitor resistance. Additionally, we defined candidate biomarkers in pre- and early-treatment patient samples that have potential for predicting clinical responses. On the basis of these observations, we suggest that BRAF inhibitor–resistant melanomas can be actionably classified using protein expression patterns, even without identification of the underlying genetic alteration.
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