Science：新型控释口服疗法或可逆转2型糖尿病及肝病

  近日，来自耶鲁大学的研究人员开发了一种新型的控释口服疗法，其可以有效逆转大鼠的2型糖尿病及脂肪肝症状，相关研究刊登于国际杂志Science上。

  当前治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的疗法并不能有效治疗引发疾病的根本性原因，基于早期研究，研究者Gerald I. Shulman带领其研究团队决定去调查已经使用超过70年用于降低体重的药物是否可以安全用于治疗啮齿类动物模型的NAFLD/NASH及2型糖尿病。

  研究人员表示，和线粒体的质子载体2，4-二硝基酚（DNP）制剂相关的毒性与其在血浆中浓度的峰值直接相关，而我们也发现DNP在减少脂肪肝及肝脏炎症上的效率可以通过观察血浆的浓度来实现。DNP不光可以有效逆转NAFLD啮齿类动物模型的肝脏疾病，DNP低剂量的胃内灌输（小于有毒剂量100倍）同样可以明显降低实验动物的血糖、甘油三酯及胰岛素的浓度。

  在第二阶段的研究中，研究者表示，他们开发了一种新型的DNP口服控释的模式，名为CRMP，其可以在低于有毒剂量100倍的情况下以特定的浓度给药；每日一次CRMP就可以有效逆转啮齿类动物模型脂肪肝、胰岛素耐药性及高血糖症的症状，同时也可以在不带来副作用的情况下逆转实验动物的肝硬化及肝炎症状。

  最后研究者Shulman表示，本研究在啮齿类模型动物中得到的可喜数据或将帮助我们后期进行临床试验及安全性研究来进一步推进这种新型控释口服药物疗法在人类患者中使用，以进一步改善患者的病情。（转化医学网360zhyx.com）

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Controlled-release mitochondrial protonophore reverses diabetes and steatohepatitis in rats
Science DOI:10.1126/science.aaa0672
Rachel J. Perry1,2,3, Dongyan Zhang1, Xian-Man Zhang2, James L. Boyer2,4, Gerald I. Shulman1,2,3,*
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a major factor in the pathogenesis of type 2 diabetes (T2D) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). The mitochondrial protonophore 2,4 dinitrophenol has beneficial effects on NAFLD, insulin resistance, and obesity in preclinical models but is too toxic for clinical use. We developed a controlled-release oral formulation of DNP, called CRMP, that produces mild hepatic mitochondrial uncoupling. In rat models, CRMP reduced hypertriglyceridemia, insulin resistance, hepatic steatosis and diabetes. It also normalized plasma transaminase concentrations, ameliorated liver fibrosis, and improved hepatic protein synthetic function in a methionine/choline deficient rat model of NASH. Chronic treatment with CRMP was not associated with any systemic toxicity. These data offer proof of concept that mild hepatic mitochondrial uncoupling may be a safe and effective therapy for the related epidemics of metabolic syndrome, T2D and NASH.