Nature：使用人工抗体阻止HIV感染

  30年来，研究人员一直在努力，以确定对于HIV最好的免疫位点，并且这些信息已经成为艾滋病疫苗设计和其他保护方法设计的源头。如今，一个研究小组表明，一种实验室制造的、模仿我们免疫系统中抗体的分子，可能比人体产生的抗体具有更强的保护作用，这种分子在注射了大剂量的病毒的四只猴子中，保护了他们免受HIV的感染。

  天然的能够阻止或者“中和”不断变异的艾滋病病毒的抗体，在体内进行着密集的狩猎。最近研究人员发现了几十种广谱的中和抗体（bNAbs），这些抗体是强有效的，并且可以在低浓度就发挥作用。但是位于佛罗里达州朱庇特的Scripps研究所的病毒免疫学家Michael Farzan和33名同事最近采取了一种不同的策略，基于我们现在对于HIV感染细胞的认识，构建了一种新的分子。HIV通过粘附到白细胞表面的两种受体来感染白细胞。首先，HIV自己的表面蛋白，gp120，和细胞的CD4受体对接。这种粘附扭转了gp120，使其在病毒上的部分暴露出来，从而与第二种细胞受体-CCR5进行粘附。而新的结构包含了具有smidgen的CD的一部分和CCR5。本质上，艾滋病病毒锁定到构建体中，配成了Ecd4-Ig，就好像它被连接到一个细胞上，从而被中和了。

  在实验中，eCD4-Ig的表现优于所有已知的感染细胞中天然的HIV抗体，因此Farzan的团队本周在《Nature》上进行了报告。为了检测它在动物中是如何工作的，他们将Ecd4-Ig基因转进了无害的病毒中，并用其感染了猴子；该病毒会强制猴子的细胞大规模的产生这种结构。当他们开始感染这些猴子的时候，四种不同剂量，逐渐升高浓度的艾滋病病毒依次注射到猴子体内，时间持续34周，接受Ecd4-Ig的动物没有一只收到感染，而那些未经处理的猴子则都感染了HIV。

  这项新的研究是基于6年前使用天然抗体的类似基因疗法，该方法在猴子实验中表现出了巨大的潜力，Nature社论员，俄勒冈健康与科学大学的艾滋病疫苗研究人员Nancy Haigwood这样评价，“我是这篇文章的粉丝，” Haigwood说道。“就我个人而言，这真的非常有创意和突破，”宾夕法尼亚州费城儿童医院的儿科医生Philip Johnson这样说道，他的实验室在2009年，在HIV bNAb的基因疗法方面取得了成功，他补充说，“eCD4-Ig是一个美妙的事物。”

  该工作是在Johnson的实验室完成的，Farzan团队将eCD4-Ig基因转入了腺相关病毒（AAV）中，这种病毒对人类是无害的。他们将这些病毒注射到了猴子的肌肉中，进行了为期40周的产生eCD4-Ig的实验。“每个人都希望这些AAV可以永远的存在下去，” Farzan说。在动物中，我们没有检测到免疫系统对eCD4-Ig的免疫反应，这大概是因为其有很类似的细胞。

  并不是每个人都相信eCD4-Ig的工作效果比天然的HIV抗体好。在帕萨迪纳的加州理工学院的诺贝尔奖得主，病毒学家David Baltimore正在与一个团队合作，共同开发通过AAV传递HIV bNAb的基因疗法。他认为eCD4-Ig嵌合体和文章都是令人印象深刻的，并且他对这种方法持欢迎态度。但是Baltimore，已经开始将他们的基因疗法进行到了人体试验阶段，值得注意的是，新的文章仅仅提供了试管和动物数据。“这可能是一个比我们现在已经使用的抗体更好的结构，但是最重要的是，它在人体实验中的表现如何。” Baltimore说道。“我不认为，描述接下来会发生的事情会十分容易。”

  Johnson也同意，eCD4-Ig在人体内可能不会和bNAbs一样作用那么明显，但是即使是天然抗体，也没有足够的力量和广度，能够强大到阻止HIV的感染。“足够好是多好？” Johnson问道。“没有人知道。如果你想知道，唯一的方法就是进行真正的人体实验。”

  Farzan说，至少在理论上，eCD4-Ig将会比bNAb更难使病毒变异，因为HIV需要CD4和CC5R才能与细胞进行结合。这些基因疗法是否安全，还有待时间进行观察。Farzan计划在进入人体实验前，还将进行更多的实验。“我们需要做更多的猴子实验，以确定这里是否还有什么奇怪的事情发生。”他说。（转化医学网360zhyx.com）

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  原文链接：http://news.sciencemag.org/biology/2015/02/stopping-hiv-artificial-protein