MMP1

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)家族是一类依赖金属锌离子的蛋白水解酶家族，能有效地降解细胞外基质, 在肿瘤的生长、转移过程中均起着重要作用。MMP1又称间质性胶原酶，属基质金属蛋白酶家族，其主要作用底物为纤维性胶原，可降解细胞外基质中的胶原纤维和明胶及改变细胞的微环境，从而有利于肿瘤的侵袭和转移，作用于肿瘤发生的初始阶段利于肿瘤的形成。

国内外的众多研究显示，MMP1启动子区域的多态1G/2G能影响MMP1基因的表达，其多态性与非小细胞肺癌(NSCLC)易感性有关。

基因结构

MMP1全称matrix metallopeptidase 1，基质金属蛋白酶1，位于第11号染色体11q22.3位置。MMP1基因全长8.2kb，mRNA全长1,973nt，共有10个外显子，编码由469个氨基酸残基组成的蛋白。

基因分子生物学功能

基质金属蛋白酶(matrix metalloprotinase，MMP)是一类依赖金属锌离子的蛋白水解酶，对细胞外基质(ECM)的降解、组织重建以及细胞内多种可溶性因子的调控起重要作用，是一类与肿瘤发生、侵袭和转移密切相关的蛋白水解酶，与许多恶性肿瘤的发生密切相关。MMP还参与许多生理过程如胚胎发育、血管生成及伤口愈合等。在正常生理状态下，MMP与组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP)共同调控ECM的更新，维持细胞的稳定性。MMP失调可加速基质屏障的降解，或间接通过释放与基质相关的生长因子来促进肿瘤的生长、侵袭和转移，因此，MMP已成为肿瘤研究和开发抗肿瘤药物的有吸引力的靶点。

大多数MMP酶都作为非活性蛋白被分泌，可以被细胞外的其他蛋白酶裂解后激活。MMP1可降解细胞外基质中的胶原纤维和明胶及改变细胞的微环境，从而有利于肿瘤的侵袭和转移，作用与肿瘤发生的初始阶段利于肿瘤的形成。

目前的研究发现，MMP1与非小细胞肺癌(NSCLC)易感性有关。


参与的通路

MMPs主要以三种机制促进肿瘤细胞的侵袭生长：蛋白酶作用使得肿瘤细胞周围的物理屏障被破坏；MMPs可以重塑细胞间粘附力；MMPs作用于基质成分后，激发其它一些潜在的生物活动。正常情况下，多数MMPs在组织中低表达，而在肿瘤组织中，各种类型MMPs的表达均有不同程度的增高。

肿瘤的侵袭和转移是一个多细胞、多阶段的过程，其中细胞外基质(ECM)和基底膜(BM)的降解是关键的步骤之一。MMP-3可降解BM中的IV型胶原，也可促进其它类型的MMPs包括MMP1（间质胶原酶）的合成，而后者主要作用底物为纤维性胶原，可降解ECM中的胶原纤维和明胶及改变细胞的微环境。其表达增高可改变细胞微环境，破坏ECM和BM，不利于损伤细胞的修复。MMP1还可以改变细胞的微环境，作用于肿瘤发生的初始阶段，从而有利于肿瘤的形成。

有研究显示，MMP1增加肿瘤的遗传易感性可能主要是通过细胞微环境的改变以此来影响细胞的转化与肿瘤的发生。例如，MMPs可降解胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)，从而释放出胰岛素样生长因子(IGFs)，而IGFs可强烈地促进细胞增殖并抑制细胞凋亡; 此外，MMPs还可能释放出转化生长因子-α(TGF-α) 的细胞膜结合前体，而TGF-α是另一种重要的与细胞转化和癌症发生有关的生长因子。MMPs还可以通过降解细胞表面的黏附分子，继而改变细胞周期调控，通过影响细胞黏附来促进基因组的不稳定性，干扰细胞的信号传导并促使细胞逃避免疫监视。肺是人体血氧交换的重要场所，其中血管及淋巴管较为密集，营养物质供应充分，易发生肿瘤细胞的转移，因此参与细胞活动性调控的MMP1可能为肺癌形成及恶化的重要影响因素。

                                                                                          MMPs与癌症的关系

基因功能研究

2001年，Lahmann等人使用定量PCR法比较吸烟者和非吸烟者皮肤组织MMP1基因的表达水平，发现吸烟者MMP1的表达量显著高于非吸烟者，该结果提示吸烟诱导的MMP1高表达促进了皮肤衰老。近年来一些学者研究发现许多恶性肿瘤细胞可以产生MMP-1，通过旁分泌作用于癌基质，影响恶性肿瘤的侵袭和转移能力。

2002年，Brummer等人[1]发现在宫颈癌组织中MMP1的表达增多，并且随着肿瘤分级和分期的增加而增加。Brummer认为在宫颈癌新生血管发芽时MMP1的表达显著增强，在宫颈癌血管新生中发挥着重要作用，从而促进肿瘤的生长和转移。

2002年，Schutz等[2]发现在肺鳞癌中MMP1的表达较正常的肺组织增多，认为其可能参与了肺鳞癌的侵袭和转移。

2003年，Bendardaf等[3]认为MMP1的高表达可以引起结肠癌的转移，而MMP1低表达可以使病人长期生存。

2003年，欧阳取长等人[4]采用cDNA微阵列技术研究发现在肺鳞癌和腺癌组织中MMP1基因的表达较正常肺组织均显著增强，可以作为肺鳞癌和腺癌的重要分子标记。

2003年，Seiki等人[5]认为MMP1可以降解I型胶原（细胞外基质中最丰富的成分），它虽然不能降解基底膜中的Ⅳ型胶原，但是可以激活MMP2前体，降解Ⅳ型胶原。MMP1还可以通过细胞黏附分子如CD44和整合素等来调节细胞和基质的相互作用，从而促进细胞的转移。

2004年，Sugioka等人[6]认为C-Jun-NH2-terminal激活途径参与了肝癌细胞MMP1的表达，使MMP1表达增多，引起了肝癌的转移。