【ctDNA】癌症“指纹”系列之血液中的宝藏

  《ASCO年度报告：2015临床肿瘤学进展》中，液体活检技术被列为肿瘤治疗领域下一个十年趋势之一。ctDNA作为液体活检的首选已逐渐从科研走向临床。而欧盟批准将ctDNA检测用于易瑞沙的伴随诊断则更是标志着ctDNA临床应用的大规模实现。

  那么什么是ctDNA？它来自哪里？有什么特点？ctDNA可以为肿瘤治疗提供哪些帮助呢？本专题将从基础研究出发，结合最新的临床实践，以一个专题的形式为您构建ctDNA的全景图，让您更好的了解这项前途无限的新兴技术。

  我们去医院看病，最常见的检查项目大概就是血常规检测了。血液循环系统就像是人体的交通系统，负责运输各类物质（如氧气、糖类、脂类）等，这些物质的变化， 例如血糖含量的升高和血脂含量的升高，往往就是我们身体欠佳的指征。一些血液中的分子标志物已经被应用于一些疾病的诊断，如谷丙转氨酶用于肝炎的诊断，白细胞数目用于判断炎症等等。

  在血液中，同时也存在着多种核酸分子，DNA、mRNA、miRNA、病毒DNA，核小体等等。对于医学来说，这些核酸分子就像尚未被开发的宝藏，埋藏着人体的秘密。1997年，香港中文大学的卢煜明教授发现孕妇外周血中存在着胎儿的游离DNA，从而开创了无创产前诊断（NIFTY）的新时代。可是，你知道 吗？循环肿瘤DNA的发现，还要早于胎儿游离DNA。

  ctDNA（circulating tumor DNA），即循环肿瘤DNA，从字面意思来讲，指的是由肿瘤细胞释放到血液循环系统中的DNA。但是在了解ctDNA之前，我们要知道另一个与之相关的概念——cfDNA。cfDNA（cellfree DNA），或者叫血浆游离DNA，是血浆中游离存在的DNA，它们有的来自于正常细胞，有的来自于异常细胞（如肿瘤细胞），还有部分来自于我们外部（如病 毒DNA）。

  早在1947年，比DNA双螺旋结构发现还早6年的时候，Mandel和Metais就发现血浆中存在游离的核酸分子；1977年，Leon等人发现，肿瘤患者的血浆游离DNA水平要明显高于健康人群；可是，又过了17年，人们才发现这种携带了突变信息的循环DNA是肿瘤的标志。人们逐渐明白，cfDNA中 携带肿瘤特有突变的那一小部分DNA，确确实实是由肿瘤细胞释放出来的，ctDNA的研究终于与肿瘤关联起来。

  为什么肿瘤细胞会将DNA释放到血液中呢？科学家给出了三种主要的解释：1、来自于坏死的肿瘤细胞；2、来自于凋亡的肿瘤细胞；3、来自于肿瘤细胞分泌的外排体。但是还有一些问题尚未明确，如循环肿瘤细胞是否也释放了部分ctDNA，这三种来源对于ctDNA的贡献比例是怎样的等等。

  但是有一点是比较明确的：cfDNA并不是一整条或者随机的进入血液的，它们有自己的载体——核小体。核小体以单个、双联或者三联的形式进入血液，并逐步分解——有研究显示cfDNA的半衰期只有2个小时。缠绕在每个组蛋白上面的DNA约166bp，因此大部分的cfDNA长度都在166bp左右，癌症患者 的DNA片段分布图也证明了这一点。

  ctDNA如 此有趣，就像是肿瘤细胞留在血液中的指纹，让我们有可能仅仅凭借一管血，就可以追查癌症的真凶，分析它的各项特征，从而为消灭这个凶手提供不可或缺的信 息。那么，我们能从ctDNA中得到哪些肿瘤的信息呢？ctDNA和肿瘤细胞又有怎样的故事呢？请关注下期内容——《散落的信息密码》。

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