《转》访娄晋宁：新型人源化生物人工肝的医学转化之路

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  我国每年约有几十万人死于肝功能衰竭，而死于急性肝功能衰竭的患者达四万人。由于肝功能衰竭往往病情凶险，进展迅速，患者多在发病后的5-10天内死亡。虽然采用肝移植可以明显提高治疗的成功率，然而由于器官供体的严重短缺，大多数患者都会在等待器官供体的过程中死亡。生物人工肝支持系统为肝衰竭患者提供了一种新的治疗手段，借助一种生物机械装置，体外替代肝脏功能，清除肝功能衰竭患者体内的各种有害物质，提供维持生命所必需物质，帮助患者过渡到自体肝细胞再生或获得器官供体提供了时间保证。

  日前，一种国内自主原创的新型人源化生物人工肝在广西桂林解放军第181医院全军器官移植与透析治疗中心首例临床试验获得成功。这个振奋人心的消息引起了转化医学网的关注，本网特此专访了研发出该可喜成果的国家863计划“人源化生物人工肝的制备及临床前研究”项目的负责人、卫生部中日医院娄晋宁教授，请他为我们介绍相关的研发与试验详情。以下是访谈全文：

  转化医学网：娄教授您好，感谢您接受本网的专访。首先请您简要介绍一下这次新型人工肝临床试验的情况。
  娄晋宁：这是一例急性肝功能衰竭合并肝性脑病的患者，患者在接受新型生物人工肝连续2次透析治疗后，各项肝功能指标包括凝血功能，转氨酶，胆红素和血氨等明显改善，病情得到迅速控制，整个治疗过程未见不良反应。参与这次临床试验的科研、临床和血液净化专家均对这种生物人工肝的有效性和安全性给予了高度的评价。 新型人源化生物人工肝的首例临床试验成功提示，未来肝功能衰竭的患者像尿毒症患者一样通过血液透析来维持生命的设想有可能成为现实。

  转化医学网：这种新型人源化生物人工肝的有效性和安全性如何？

  娄晋宁：我们在临床试验之前已经对新型人源化生物人工肝的有效性和安全性进行了系统、全面的评价：

  我们应用新型人源化生物人工肝进行了治疗恒河猴急性肝功能衰竭的动物试验。结果显示，生物人工肝经过5个小时的体外透析治疗可使动物的转氨酶水平降低68.7%，胆红素降低66.7%，血氨降低46.2%， 凝血活性提高53.5%， 血浆白蛋白水平提高10.2%。 采用连续3天生物人工肝透析治疗后，可使急性肝功能衰竭恒河猴的死亡率降低67%。

  将永生化人肝细胞接种的免疫缺陷鼠，6个月后病理检查没有发现任何肿瘤的生成；  将永生化人肝细胞与人淋巴细胞共培养，证实人永生化人肝细胞具有低免疫原性；经过新型人源化生物人工肝治疗后的恒河猴已经存活5年，没有发现肿瘤形成；在GMP条件下生产的新型人源化生物人工肝，经过检验无细菌和病毒生长。在完成临床前有效性和安全性的基础上，经过专家论证，医学伦理委员会审批，并且病人家属签署知情同意书后，由研究专家，临床治疗专家和血液净化专家组成的专家团队实施了首例临床试验。

  转化医学网：这种新型人源化生物人工肝完全是自主原创，那么与国外生物人工肝相比，其具有哪些优势？

  娄晋宁：首先，目前国外的生物人工肝是以人肝肿瘤细胞为细胞材料，而我们的新型人源化生物人工肝是以人永生化肝细胞为细胞材料。 这种细胞是通过对正常人肝细胞进行转基因技术而建立，它不仅能够在体外无限制大量扩增，而且保留了完整的人肝细胞功能，是目前唯一获得我国国家发明专利的永生化人肝细胞系。

  其次，新型人源化生物人工肝将微载体培养的永生化肝细胞装配到一种独特的细胞灌流反应器中，与血浆分离器共同组合成一种新型的生物人工肝装置，可通过体外透析替代体内衰竭的肝脏功能。这种独特的生物人工肝装置也获得了国家发明专利。

  另外，这种新型人源化生物人工肝设计简便易行，经济实用，可以通过串联或并联的方式进行不同的治疗组合，不仅与临床的各种血液透析机相匹配，而且在治疗后可以通过细胞再生培养反复多次使用。是一种可以大规模生产，非常方便于运输和临床治疗的生物人工肝。
  新型人源化生物人工肝的治疗模式图

  转化医学网：新型人源化生物人工肝在临床上具有哪些应用？

  娄晋宁：这种新型的人源化生物人工肝未来主要用于三个方面：

  1）急性肝功能衰竭的治疗：
  新型人源化人工肝的治疗可以通过体外体外透析替代体内已经衰竭的肝脏功能，帮助这些病人渡过肝功能衰竭期，一旦病人体内残留的肝细胞恢复再生功能，病人就可以逐渐恢复，从而大大降低急性肝功能衰竭的死亡率。

  2）肝移植手术前和手术后的过渡治疗：
  肝肿瘤和肝硬化的病人等待肝移植的过程是漫长的，在获得肝供体前随时可能发生肝功能衰竭导致病人死亡，生物人工肝为这类病人提供了保障。此外，部分病人在肝移植后由于移植肝的损伤或免疫排斥反应导致移植肝短时间内不能发挥功能，新型人源化生物人工肝可以帮助病人度过危险期，大大提高肝移植的成功率。

  3）晚期肝硬化病人的生命维持：
  由于我国是一个病毒性肝炎的大国，有许多慢性肝炎肝硬化的患者。这些患者晚期往往死于慢性肝功能衰竭，生物人工肝的可以通过血液透析为这类病人的生命维持提供有效方法。

  转化医学网：结合这次技术突破的经验，您认为研究成果能够成功转化至临床应用的关键是什么？

  娄晋宁：创新是医学转化的核心。我们研发的新型人源化生物人工肝的核心技术都是我们原创的。我们所建立的永生化人肝细胞系是目前国际上唯一的既具有很好的体外增殖能力，又完整保留了人肝细胞的功能的肝细胞系；我们所建立的生物人工肝装置不同于目前国内外现有的所有生物人工肝，它具有与临床现有的透析机匹配，临床治疗模式简便易行，可以通过再生反复多次使用的特点。这些核心技术的原创性确保了我们进行医学转化的过程中可以较长时间保持我们技术的先进性。这项研究前后经历了10年，研究团队锲而不舍的努力，解决各种难题是我们可以进行医学转化的基础。另外，医学转化需要大团队的合作，我们的研发和临床试验整合了国内5家单位从事科学研究，临床治疗，血液净化，器官移植和生产企业等各方面的技术力量，因此，强-强合作，共享多赢也是我们成功的必备的条件。

  转化医学网：据我们所知，除了研发生物人工肝，您还是干细胞治疗糖尿病领域的专家，您认为目前国内干细胞治疗领域的主要难点有哪些？对此您的建议是什么？

  娄晋宁：干细胞研究是一个新兴的领域，具有巨大的临床应用潜能和价值。科学和技术是干细胞研究领域的两个不同的方向，前者解决科学问题，后者解决技术应用。我国目前在干细胞的科学研究方面具有较多高水平的科学家，解决了若干干细胞领域的关键科学问题，但我国缺乏在干细胞应用技术研究方面的临床专家，特别是缺乏科学家和技术专家的长期合作（即使有合作大多也是因为申请基金而进行的临时组合）。目前，我国对干细胞的科学研究的创新限制比较少，而对干细胞技术的临床应用条条框框比较多，这是导致国内出现科学研究在一流的院校进行，而临床应用大多在二流的医院实施的奇怪现象。创新是医学转化的核心，国家主管部门，单位的领导都懂得鼓励创新，却都没有认识到创新的两个关键点：一是创新是与风险并存的，创新必须要由承担风险和责任的勇气，否则创新只能是一句空话；二是创新是一个从不完善到完善的漫长过程，技术只有在转化过程中逐步加以完善，如果期望技术完善后再进入临床转化，就永远不可能临床转化。

  结语：娄晋宁教授团队研发的这一新型人源化生物人工肝的首例临床试验成功，标志着具有我国自主知识产权的新型人源化生物人工肝已经进入临床试验阶段。 未来新型人源化生物人工肝的应用不仅能够为治疗重症肝炎，酒精中毒、药物和化学物质中毒引起的急性肝衰竭提供了一种新的有效方法；也为肝移植患者在肝移植前后的生命维持提供了新的保障手段；未来，那些慢性晚期肝硬化的患者也可能像尿毒症患者一样，依靠这种新型人源化生物人工肝的体外透析来维持生命。

  娄晋宁教授简介

  娄晋宁教授，瑞士日内瓦大学医学博士，现任卫生部中日医院临床医学研究所研究员，中国协和医科大学和北京大学医学部博士生导师。主要从事肿瘤的血管生成，糖尿病微血管病变, 胰岛移植治疗糖尿病，干细胞技术治疗糖尿病和生物人工肝等方面的研究。主持国家自然科学基金重点课题，国家“973”计划和国家“863”计划等研究课题。发表论文130多篇，其中在SCI收录期刊发表论文80多篇，发表论文被SCI收录杂志引用超过2000次。 获得国家发明专利4项，2006年获得国务院政府特殊津贴，2012年与第三军医大学合作获得国家科技进步一等奖。

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