癌细胞也能被“策反” 可将白血病细胞转化为免疫细胞

    当一群极具攻击性的白血病细胞在体内肆虐时，最好的解决方法不是杀灭而是对其进行转化和“策反”。日前，来自美国斯坦福大学医学院的一项研究让人耳目一新。研究人员称，该发现有望为白血病的治疗奠定下坚实的基础。相关论文3月16日在线发表在美国《国家科学院学报》网站上。

  据论文第一作者、美国斯坦福大学医学助理教授拉维·麦杰特称，这个激动人心的研究竟然来自于一次偶然的发现。携带费城染色体突变的B细胞型急性淋巴细胞白血病是一种极具侵略性的癌症，十分危险。麦杰特和他的团队一直试图找到有效的治疗方法。一次，当他们将从患者处收集到白血病细胞放置在一个培养皿中进行培养后，发现培养物中的一些细胞在形状和大小上发生了改变，看起来就像是巨噬细胞。起初，研究人员一直无法对此作出解释，直到麦杰特想起一篇旧论文，那篇文章证实了当暴露于某些转录因子之下时，早期的小鼠B细胞祖细胞可被迫转变为巨噬细胞。而B细胞白血病细胞在很多方面都表现为一群被迫处于一种未成熟状态的祖细胞。

  随后，麦杰特和他的同事一起完成了更多的实验，证实了数年前改变小鼠祖细胞的这种方法同样可用于将这些人类癌细胞转变为巨噬细胞，而巨噬细胞能够吞噬和消化癌细胞及病原体。

  麦杰特和同事们希望当癌细胞变为巨噬细胞时，将不仅是中和癌细胞，还可以真正地对抗癌症。就像猎犬的主人让狗嗅闻与他想追踪的人或动物相关的物品一样，巨噬细胞可以向其他的免疫细胞传递可识别的一些异常细胞片段，使得它们能够启动攻击。“由于这些巨噬细胞来自于癌细胞，它们已经随身携带有能识别癌细胞的化学信号，这使它们对癌症的免疫攻击更为有效。”麦杰特说。

  据物理学家组织网3月17日报道，下一步研究人员将看看能否找到一种药物来推动相同的反应，为开发出新的白血病疗法奠定基础。这样的治疗早有先例。视黄酸常被用来治疗急性早幼粒细胞性白血病。在这种情况下，视黄酸被用来将癌细胞转化成一种被称为粒细胞的成熟细胞。这种疗法是目前唯一行之有效的促使癌细胞成熟或分化的疗法。而全世界的研究者们希望找到更多这样的治疗方法。“人们对癌症的分化疗法总是抱有极大的兴趣。”麦杰特说。

（转化医学网360zhyx.com）

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Reprogramming of primary human Philadelphia chromosome-positive B cell acute lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrophages
PNAS doi: 10.1073/pnas.1413383112
James Scott McClellana,1, Christopher Dovea,1, Andrew J. Gentlesb, Christine E. Ryana, and Ravindra Majetia,2
BCR–ABL1+ precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia (BCR–ABL1+ B-ALL) is an aggressive hematopoietic neoplasm characterized by a block in differentiation due in part to the somatic loss of transcription factors required for B-cell development. We hypothesized that overcoming this differentiation block by forcing cells to reprogram to the myeloid lineage would reduce the leukemogenicity of these cells. We found that primary human BCR–ABL1+ B-ALL cells could be induced to reprogram into macrophage-like cells by exposure to myeloid differentiation-promoting cytokines in vitro or by transient expression of the myeloid transcription factor C/EBPα or PU.1. The resultant cells were clonally related to the primary leukemic blasts but resembled normal macrophages in appearance, immunophenotype, gene expression, and function. Most importantly, these macrophage-like cells were unable to establish disease in xenograft hosts, indicating that lineage reprogramming eliminates the leukemogenicity of BCR–ABL1+ B-ALL cells, and suggesting a previously unidentified therapeutic strategy for this disease. Finally, we determined that myeloid reprogramming may occur to some degree in human patients by identifying primary CD14+ monocytes/macrophages in BCR–ABL1+ B-ALL patient samples that possess the BCR–ABL1+ translocation and clonally recombined VDJ regions.