再次挑战“肥胖是病”的理论

  肥胖究竟是不是病？这让很多人纠结！站在肥胖人士的角度，假如承认肥胖是病，那么一切减肥所涉及的医疗开支都可以享受医保，但同时也令他们从此背上心理包袱，在要不要减肥中踌躇。

  事实上，在肥胖人群中，有25%是对胰岛素敏感的，也不会因肥胖发展出炎症性疾病，他们包括仅有皮下脂肪而没有内脏脂肪的年轻人，这些肥胖人士有必要劳民伤财地大肆减肥吗？我表示严重质疑！

  道理很简单，你相信孕妇有病吗？胖娃娃有病吗？有些肥胖完全是因为多吃少动、营养过剩引起的“单纯营养性肥胖”，它是不会引起炎症性疾病的，除非后来继发肠道感染。因此，准确地说，肥胖与炎症并无必然联系，而细菌感染产生的内毒素才是诱发炎症性肥胖的主因。

  不知是有意还是无意，现在学术界弥漫着一种错误的思潮，不论肥胖究竟是如何起源的，就一味认定肥胖必定是病，而且误导每个超重或肥胖者减肥。这种错误到了该纠正的时候了，应该让每个人知道，肥胖不一定是病！

  “肥胖有害”的进化解释困境

  世界上万事万物都是有逻辑关系的，生物进化更讲逻辑。毫无理由认为，作为人类天然食物的油脂居然可以让人类的身体变得不健康！若如此，它早该从人们的食谱里淘汰了才对。
  为什么北极熊都能进化出让肥胖变得无害的有利生存的“有益性状”，反而进化程度更高级的人类却会留下让肥胖变得有害的不利生存的“有害性状”？这从生物进化的逻辑上无论如何都说不通。

  脂肪酸如何诱导炎症

  如果认定脂肪是肥胖的根源，同时把肥胖当成疾病，那么必须证明脂肪酸可以诱发炎症，从而引起各种炎症性疾病。以前一直认为脂肪酸可以作用于Toll样受体4（TLR4），激活NF-kB，诱发促炎症细胞因子合成。

  可是，很长时间人们都不知道脂肪酸是如何与TLR4结合的。直到2012年几位印度科学家在Nature Medicine上发表了一篇论文，宣称脂肪酸是通过胎球蛋白A（Fet A）与TLR4结合的，似乎圆满地解释了脂肪酸诱导炎症的关键问题（FeaA-TLR4.pdf）。

  Fet A真的能介导脂肪酸炎症吗

  就在当期的Nature Medicine上，也配发了两位美国资深学者撰写的评论（FetA.pdf）。他们评论道：血液循环中Fet A的浓度是否与胰岛素抵抗相关呢？若如此，则把Fet A推到了作为糖尿病高危因素的地位。
  其次，在细菌脂多糖（LPS）诱导的TLR4信号转导中，CD14在LPS-TLR4结合中起辅助受体的作用。那么，Fet A介导脂肪酸结合TLR4是否需要辅助受体呢？

  还有，Fet A敲除能阻断脂肪酸诱导“脂筏”的聚合吗？Fet A是否为脂肪酸诱导脂筏中c-Src活化所必需？
  最后，评论者认为该机理的量化还不够，可见结论还存在广泛质疑空间。

  Fet A可能另有它用

  2011年PLoS ONE曾发表一篇论文，述及Fet A是致命性全身炎症（如败血症）的保护因子，因为去掉Fet A的动物对败血症极其敏感，而加入Fet A就能降低动物患败血症的死亡率。
  NF-kB是炎症激发的“导火索”，而激活NF-kB至少有LPS-TLR4-CD14通路和上述脂肪酸-Fet A-TLR4通路。我们研究发现，高脂喂养并注射LPS的小鼠有CD14的表达调节，但未发现Fet A的明显变化。

  脂肪酸是诱导缺氧而不是炎症

  正当人们围绕脂肪酸致炎作用争论不休的时候，去年Cell又发表了一篇文章，证明脂肪酸可激活线粒体内膜上的腺嘌呤核苷酸转位酶2（ANT2），使线粒体氧化与磷酸化解偶联（质子渗漏，ATP合成减少），于是大量脂肪酸被用于代谢产能，进而消耗过多氧气而形成缺氧状态。

  氧气供应不足将激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达，在许多组织中可以诱导内皮细胞生长因子（VEGF）表达，促进血管新生与淋巴浸润。但是，在脂肪组织中，HIF-1α并不能诱导VEGF表达，反而促进活性氧释放，并诱导线粒体凋亡，所以其中的血管稀疏，线粒体减少。

  那么，为何脂肪组织中VEGF会下调呢？2014年发表了一篇非常有看点的文章，它发现正是脂肪酸下调了VEGF，并进一步指出，缺氧通过损伤β-肾上腺能信号转导下调VEGF表达。
  的确，我们发现高脂肥胖小鼠的VEGF表达水平比正常小鼠低很多，而加入青蒿素后，VEGF的表达水平就能明显提高。

  肥胖既是抗寒需要，也是防病需要

  动物积累脂肪多半是为了抗寒，因为脂肪细胞中含有丰富的线粒体，可以消耗脂肪产热保暖。不过，人类积累脂肪用于保暖已经变得次要，推测可能进化出防病功能。

  2014年Cell Metabolism发表论文指出，人体在内脏积累脂肪的目的是为了屏蔽从肠道渗漏入血的细菌内毒素（即LPS）进一步向组织细胞扩散。我认为这个论断是“新肥胖理论”与“旧肥胖理论”的分水岭。

  也就是说，肥胖仍然是对环境的适应，过去是为了适应严寒气候，现在是为了适应肠道微生态混乱产生的致病因素——内毒素。然而，生物进化仍在进行之中，它还没有找到既能消除内毒素的毒性，又能避免组织细胞产生慢性低度炎症的“妙方”。

  健康肥胖无炎症，不健康肥胖有炎症

  现在渐渐有人肯定关于健康肥胖与不健康肥胖的区分。比如，最近Cell发表一篇论文，就把血红素氧合酶-1（HO-1）的活性作为区分健康肥胖与不健康肥胖的标准。凡是HO-1高表达者属不健康肥胖，低表达者为健康肥胖。

  去年发表的一篇文章则把腺苷酸依赖激酶（AMPK）当成胰岛素敏感肥胖与胰岛素抵抗肥胖的“分水岭”。AMPK活性在前者体内高，在后者体内低（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24891985）

  新理论：炎症如何导致肥胖

  不破不立，破旧立新。既然要挑战“肥胖是病”的理论，我就必须论证“健康的肥胖与不健康的肥胖”的本质差别。事实上，现在很多人都不知道内毒素炎症与肥胖有什么关系。我认为这里有一个关键的枢纽，那就是一氧化氮合酶（NOS）。

  血管内皮细胞型和神经元型NOS（eNOS/nNOS）产生的一氧化氮可以促进线粒体再生，而当身体因感染产生炎症后，巨噬细胞则通过细胞因子诱导型NOS（iNOS）合成一氧化氮，协助免疫系统杀伤病原体。

  由于一氧化氮合成前体都是精氨酸，而iNOS大量消耗精氨酸后，将使eNOS/nNOS无法再合成一氧化氮，于是造成线粒体缺乏，让脂肪组织由褐色变成白色。没有线粒体，呼吸作用不能进行，也就无法燃烧脂肪了。

  我们最近发现，青蒿素、硝酸甘油和2,4-二硝基苯酚都能通过抗炎作用使高脂-脂多糖诱导的炎症性肥胖小鼠大幅度减肥，整个信号通路的变化如下图（不解释），有关这个初步结论的论文即将正式发表。