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腾讯登录Neuron：基因改变如何造成家族性阿尔茨海默氏病
| 导读 | 在早老蛋白1基因中的突变，是造成遗传性，早发性阿尔茨海默氏病最常见的原因。在一项在《Neuron》杂志上的新研究中，科学家使用造成阿尔茨海默氏病的人基因形式替换了正常的小鼠的早老蛋白1基因，来研究这些基因变化可能是如何导致的混乱。他们令人惊讶的结果可能会转变科学家设计靶向这些突变的药物的方式，而这些药物是用来治疗遗传性或者家族性的阿尔茨海默氏病的，该种疾病是一种罕见的，影响大约1%的人的疾病。该研究获得了神经疾病与中风国家研究所（NINDS）的资助，其是美国国立卫生研究院的一部分。 |
几十年来，早老突变是如何造成老年痴呆症的，一直不是十分清楚。早老是一种重要的酶-γ-分泌酶，其能够将淀粉样蛋白前体切割为两个蛋白片段，Abeta40和Abeta42。Abeta42在斑块中发现，这种蛋白在脑中的异常积累，是阿尔茨海默病的标志。许多研究表明，早老蛋白-1图百年增加了γ-分泌酶的活性。研究者已经开发出了阻断γ-分泌的药物，但是在临床治疗中实验中迄今未能获得成功。
波士顿哈佛医学院神经生物学教授Raymond Kelleher博士和Jie Shen博士领导了这项研究，该研究提供了早老蛋白-1图百年和遗传性阿尔茨海默氏病的一种潜在的联系。该使用使用改变了形式的早老蛋白的小鼠，Kelleher和Shen博士发现，突变可能会通过降低，而不是增加γ-分泌酶的活性，产生疾病。
早老蛋白突变的一种也会造成小鼠大脑中记忆循环的障碍和神经元年龄依赖的死亡。
“Shen和Kelleher博士的发现，对传统思维具有显著的创新，其在各级研究中，打开了一扇新的，具有创造性的方式，从分子机制一直到临床干预，”NINDS项目主任Roderick Corriveau博士这样说。
“这是一个非常明显的例子，我们的突变造成了γ-分泌酶功能的失活，但他们依然引发了阿尔茨海默氏病类似的症状，特别是在突触和认知障碍方面，与神经退行性疾病具有相似性，” Kelleher博士这样说。
虽然斑块是阿尔茨海默氏病的主要生物指示剂，但是神经变性变化也是该疾病的一种重要的特征。这些变化包括脑细胞损失，例如记忆方面问题的认知障碍，大脑电活动和炎症的改变。该疾病通常使用的小鼠模型表现出了过度的斑块沉积，但是并没有出现神经变性的症状。根据Kelleher博士的说法，这可能就是在小鼠中开发的疗法，在临床治疗上都没有成功的原因。
“这项研究中的小鼠模型，是在家族性阿尔茨海默氏病突变中，第一个有效的产生神经变性的模式。新模型提供了一个机遇，我们有希望利用该模型研发出侧重于治疗疾病发生中，产生退行性神经变化的疾病，” Kelleher博士这样说。
Shen博士之前的工作证明，早老蛋白和γ-分泌酶在学习和记忆，大脑细胞之间的通信中扮演了重要的作用，因此其反对使用γ-分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默氏病的治疗。之后，一个大型的临床3期实验因为γ-分泌酶抑制剂的使用，恶化了患者的认知能力，而被叫停。
虽然在大多数情况下该疾病是不能遗传的，但是家族性阿尔茨海默氏病与在60岁之前出现症状的早发性疾病是具有相关性的。Shen和Kelleher博士希望，这项研究发现的新机制，可以为这种在美国，影响了超过500万人的疾病，提供一种新的视角。
波士顿哈佛医学院神经生物学教授Raymond Kelleher博士和Jie Shen博士领导了这项研究，该研究提供了早老蛋白-1图百年和遗传性阿尔茨海默氏病的一种潜在的联系。该使用使用改变了形式的早老蛋白的小鼠，Kelleher和Shen博士发现，突变可能会通过降低，而不是增加γ-分泌酶的活性，产生疾病。
早老蛋白突变的一种也会造成小鼠大脑中记忆循环的障碍和神经元年龄依赖的死亡。
“Shen和Kelleher博士的发现，对传统思维具有显著的创新，其在各级研究中，打开了一扇新的，具有创造性的方式，从分子机制一直到临床干预，”NINDS项目主任Roderick Corriveau博士这样说。
“这是一个非常明显的例子，我们的突变造成了γ-分泌酶功能的失活，但他们依然引发了阿尔茨海默氏病类似的症状，特别是在突触和认知障碍方面，与神经退行性疾病具有相似性，” Kelleher博士这样说。
虽然斑块是阿尔茨海默氏病的主要生物指示剂，但是神经变性变化也是该疾病的一种重要的特征。这些变化包括脑细胞损失，例如记忆方面问题的认知障碍，大脑电活动和炎症的改变。该疾病通常使用的小鼠模型表现出了过度的斑块沉积，但是并没有出现神经变性的症状。根据Kelleher博士的说法，这可能就是在小鼠中开发的疗法，在临床治疗上都没有成功的原因。
“这项研究中的小鼠模型，是在家族性阿尔茨海默氏病突变中，第一个有效的产生神经变性的模式。新模型提供了一个机遇，我们有希望利用该模型研发出侧重于治疗疾病发生中，产生退行性神经变化的疾病，” Kelleher博士这样说。
Shen博士之前的工作证明，早老蛋白和γ-分泌酶在学习和记忆，大脑细胞之间的通信中扮演了重要的作用，因此其反对使用γ-分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默氏病的治疗。之后，一个大型的临床3期实验因为γ-分泌酶抑制剂的使用，恶化了患者的认知能力，而被叫停。
虽然在大多数情况下该疾病是不能遗传的，但是家族性阿尔茨海默氏病与在60岁之前出现症状的早发性疾病是具有相关性的。Shen和Kelleher博士希望，这项研究发现的新机制，可以为这种在美国，影响了超过500万人的疾病，提供一种新的视角。
这篇文章的结果表明，这种方法可以用于新药研制。“我们相信，对于老年痴呆症患者的治疗，恢复γ-分泌会是一个更好，更有效的的策略。”Shen博士这样说。（转化医学网360zhyx.com）
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