Nature：治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的新疗法

  B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是引发儿童及成年人的一种常见的白血病，当未成熟B细胞中的信号通路失调后就会引发该疾病；近日一项发表于国际著名杂志Nature上的研究论文中，来自加利福尼亚大学等处的研究人员通过研究开发了一种治疗B-ALL的新型疗法，该研究或可改变我们通常所认为的治疗白血病的临床疗法，其对于后期更多疗法的开发非常关键。
  B细胞是一种可以产生抗体抵御病原菌的白细胞，正常的B细胞发育和成熟受到了激酶和磷酸酶之间平衡的调节，而这些酶类可以对B细胞抗原受体的信号亚单位进行磷酸化或去磷酸化，这就意味着在磷酸酶被移除的同时，激酶可以将磷酸基团添加到B细胞抗原受体上，当B细胞抗原受体被磷酸化后期就会处于完全激活的状态，而且可以向B传递信号来报告外来物质的入侵，因此激酶和磷酸酶会影响受体发送信号的能力。
  在B-ALL的肿瘤细胞中，特殊的激酶，比如酪氨酸激酶其可以被改变，来扮演一种癌基因的角色，刺激肿瘤不依赖于B细胞抗原受体而刺激肿瘤的生长；随后B细胞就会继续分裂，尽管其并不表现出功能，这就是为何疾病可以利用抑制酪氨酸激酶的制剂来进行治疗的原因，然而耐药性的酪氨酸激酶突变会一直发生从而使得肿瘤一直生长。
  文章中研究者调查分析了B细胞抗原受体在肿瘤细胞中如何被调节，他们发现，在B-ALL肿瘤细胞中，B细胞抗原受体的信号亚单位几乎都被磷酸化，从而导致细胞表面出现大量的抑制性受体，由于这些受体可以结合磷酸酶因此其会抑制B细胞抗原受体使其处于活化状态。当研究者关闭这种抑制受体或相关的磷酸酶后，这种B-ALL肿瘤细胞就会立即死亡。
  研究者同时还表示，利用动物模型实验就可以揭示磷酸酶抑制剂抑制肿瘤扩散的机制，通过抑制磷酸酶就可以使得酪氨酸激酶抑制的B细胞抗原受体信号通路被豁免；由于含有过多活性B细胞抗原受体的B细胞不再含有平衡状态的激酶及磷酸酶，因此这种疗法或许会引发细胞死亡。
  未来治疗ALL的疗法将通过抑制磷酸酶来替代酪氨酸激酶，从而增强B细胞抗原受体的信号，研究者Reth说道，在过去几年里，我们调查了磷酸酶和激酶的平衡多余B淋巴结发育的重要性，而如今我们却发现其二者之间的平衡在B细胞肿瘤的发育和疗法的开发中也扮演着举足轻重的角色，后期我们还将通过更为深入的研究来开发治疗B-ALL的新型个体化靶向疗法。（转化医学网360zhyx.com）
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Signalling thresholds and negative B-cell selection in acute lymphoblastic leukaemia
Nature       doi:10.1038/nature14231
Zhengshan Chen, Seyedmehdi Shojaee, Maike Buchner, Huimin Geng, Jae Woong Lee, Lars Klemm, Björn Titz, Thomas G. Graeber, Eugene Park, Ying Xim Tan, Anne Satterthwaite, Elisabeth Paietta, Stephen P. Hunger, Cheryl L. Willman, Ari Melnick, Mignon L. Loh, Jae U. Jung, John E. Coligan, Silvia Bolland, Tak W. Mak, Andre Limnander, Hassan Jumaa, Michael Reth, Arthur Weiss, Clifford A. Lowell et al.
B cells are selected for an intermediate level of B-cell antigen receptor (BCR) signalling strength: attenuation below minimum (for example, non-functional BCR)1 or hyperactivation above maximum (for example, self-reactive BCR)2, 3 thresholds of signalling strength causes negative selection. In ~25% of cases, acute lymphoblastic leukaemia (ALL) cells carry the oncogenic BCR-ABL1 tyrosine kinase (Philadelphia chromosome positive), which mimics constitutively active pre-BCR signalling4, 5. Current therapeutic approaches are largely focused on the development of more potent tyrosine kinase inhibitors to suppress oncogenic signalling below a minimum threshold for survival6. We tested the hypothesis that targeted hyperactivation—above a maximum threshold—will engage a deletional checkpoint for removal of self-reactive B cells and selectively kill ALL cells. Here we find, by testing various components of proximal pre-BCR signalling in mouse BCR–ABL1 cells, that an incremental increase of Syk tyrosine kinase activity was required and sufficient to induce cell death. Hyperactive Syk was functionally equivalent to acute activation of a self-reactive BCR on ALL cells. Despite oncogenic transformation, this basic mechanism of negative selection was still functional in ALL cells. Unlike normal pre-B cells, patient-derived ALL cells express the inhibitory receptors PECAM1, CD300A and LAIR1 at high levels. Genetic studies revealed that Pecam1, Cd300a and Lair1 are critical to calibrate oncogenic signalling strength through recruitment of the inhibitory phosphatases Ptpn6 (ref. 7) and Inpp5d (ref. 8). Using a novel small-molecule inhibitor of INPP5D (also known as SHIP1)9, we demonstrated that pharmacological hyperactivation of SYK and engagement of negative B-cell selection represents a promising new strategy to overcome drug resistance in human ALL.