Devel Cell：科学家鉴别出治疗髓母细胞瘤的潜在药物靶点

  近日，一项发表于国际杂志Developmental Cell上的研究论文中，来自达纳法伯-波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员通过研究鉴别出了一种对大脑正常发育及髓母细胞瘤发生非常关键的蛋白质，髓母细胞瘤是一种影响10岁以下儿童而且可以快速发展的脑部肿瘤。

  研究者表示，当我们在易于患髓母细胞瘤的小鼠中切断这种名为Eya1蛋白的水平时，小鼠因该疾病而死亡的风险会明显下降，因此Eya1蛋白或许是一种治疗髓母细胞瘤的潜在药物开发靶点，而且该蛋白在其它癌症的发生过程中也扮演着重要作用。

  Rosalind Segal教授说道，髓母细胞瘤在所有儿童脑瘤中占到了18%，如今60%至70%的患者都已经可以被治愈，但是目前主要的疗法，比如手术、放疗或化疗都存在明显的缺陷，而开发新型靶向疗法来有效治疗髓母细胞瘤仍非常需要。髓母细胞瘤可以分为四种分子亚型，当前的研究主要针对一种来研究，在这种分子亚型中肿瘤的生长是由一种名为音猬因子（Shh）的蛋白质所开启的细胞信号通路所诱导的，而音猬因子亚型在所有的髓母细胞瘤中占到了30%的比例，实际上Shh通路在三分之一的人类癌症中都会被激活，而Shh在许多髓母细胞瘤中扮演着重要角色，而目前其作用的分子机制尚不清楚。

  这项研究中研究者探索了其中一项机制，当很多研究都将目光聚焦于激酶在癌症中的作用时，很少有人关注激酶的生物学同行，即磷酸酶的研究，激酶可以吸附蛋白质表面的磷酸基团，而磷酸酶则可以移除磷酸基团，激酶和磷酸酶在蛋白的活性机制中扮演着红绿灯的角色，激酶可以开启蛋白表达，而磷酸酶则会关闭其表达。

  为了研究哪种磷酸酶对于音猬因子通路的功能非常关键，研究者测定了由Shh信号诱发的髓母细胞瘤中380种磷酸酶的总体水平，其中Eya1蛋白尤为突出，因为其在细胞中表达量非常高。随后利用小鼠进行实验证实了Eya1蛋白在Shh通路中所扮演着的角色，即其在正常大脑发育和髓母细胞瘤发生过程中扮演着关键的作用；在胚胎小鼠机体中，依赖Shh通路的大脑后部的发育会在缺失Eya1时表现出发育迟缓的现象，而在遗传修饰易发生髓母细胞瘤的小鼠中，降低一半的Eya1的水平会促进小鼠因疾病的死亡率大幅下降，正常情况下35%的处于风险中的动物会死于髓母细胞瘤，而降低Eya1水平后仅有10%的小鼠会死于该疾病。

  最后研究者表示，Eya1蛋白的潜在优势就是其可以作为开发治疗髓母细胞瘤的药物靶点，靶向作用Eya1的药物或会干预一系列磷酸酶的功能，进而潜在地降低药物的副作用，有效治疗髓母细胞瘤患者。（转化医学网360zhyx.com）

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The Eya1 Phosphatase Promotes Shh Signaling during Hindbrain Development and Oncogenesis
Developmental Cell DOI: 10.1016/j.devcel.2015.01.033
Adriana Eisner1, 2, Maria F. Pazyra-Murphy1, 2, Ershela Durresi2, Pengcheng Zhou1, 2, Xuesong Zhao1, 2, Emily C. Chadwick1, 2, Pin-Xian Xu3, R. Tyler Hillman4, Matthew P. Scott4, Michael E. Greenberg2, Rosalind A. Segal
Sonic hedgehog (Shh) signaling is critical in development and oncogenesis, but the mechanisms regulating this pathway remain unclear. Although protein phosphorylation clearly affects Shh signaling, little is known about phosphatases governing the pathway. Here, we conducted a small hairpin RNA (shRNA) screen of the phosphatome and identified Eya1 as a positive regulator of Shh signaling. We find that the catalytically active phosphatase Eya1 cooperates with the DNA-binding protein Six1 to promote gene induction in response to Shh and that Eya1/Six1 together regulate Gli transcriptional activators. We show that Eya1, which is mutated in a human deafness disorder, branchio-oto-renal syndrome, is critical for Shh-dependent hindbrain growth and development. Moreover, Eya1 drives the growth of medulloblastoma, a Shh-dependent hindbrain tumor. Together, these results identify Eya1 and Six1 as key components of the Shh transcriptional network in normal development and in oncogenesis.