百年癌症研究：癌症治疗史上的15座里程碑

  1、癌症：一种全身性的疾病

  在20世纪早期，根治性乳房切除术是乳腺癌的标准治疗方法。William Stewart Halsted，这位约翰霍普金斯的外科医生因乳腺癌根治性手术，而被永远铭记，他认为，肿瘤切除后的肿瘤转移可以归因于手术不充分。外科医生同意该观点，对膀胱，子宫颈和肾脏癌症行根治性切除手术。然而，看似离奇的肿瘤往往会重新出现在距离原发肿瘤较远处。渐渐地，手术未能治愈癌症，使人们又想起癌症的一个古老的概念，认为癌症是一种由体液参与的全身性疾病，因此要求行全身治疗。

  2、能治愈的毒物

  从19世纪中叶开始，科学家们已经可以使用数十种化学单体和化合物，并致力于从其中寻找出足以杀死癌细胞却不受伤害正常细胞的药物。1947年，Sidney Farber，波士顿儿童医院的病理学家，用叶酸类似物氨基蝶呤治愈了儿童急性淋巴细胞白血病。该结果首次缓解了儿童白血病，从而证明全身治疗的有效性。

  3、治愈肿瘤成了大众的公共卫生需求？

  1969年，美国发生了很多值得大说特说的事，从对于登月的自吹自擂到公众抗议越南战争。对于癌症，很少有人提及。这种状况从12月9日开始有所改变，以Mary Lasker等名人为首的社会组织在纽约时报和华盛顿邮报发表了整版的广告。广告文案引述Sidney Farber博士的观点：“我们是如此接近治愈癌症，我们只是缺乏像登月计划那样的意志和资金，以及全面的计划。”公众的抗癌运动点燃了人类征服癌症的战争。1971年，理查德?尼克松总统签署国家癌症法案，将150万美元专门用于癌症研究和扩大美国国家癌症研究所的职责。同样重要的是，法律指定将与癌症作斗争上升为国家战略规化。

  4、对癌症前所未有的了解

  在20世纪初，癌症被认为像黑盒子一样，大脑和各器官出现转移是几乎看不到的。随着X射线的发现，放射治疗可用于肿瘤的局部治疗，但是x射线图像对于软组织疾病辨识度很差。当Godfrey Hounsfield发明了计算机断层扫描（CT）后，这项不足得到了很好的改善。1971年，CT扫描被引进临床，用于识别疑似的脑肿瘤患者。这种新的扫描方法，使得医生可以评估肿瘤的大小和位置，专注于针对恶性肿瘤的放射治疗或手术，这在以前是无法完成的。Image from Science Photo Library

  5、新疗法的融合

  在使用单药治愈儿童白血病之后，研究人员评估了大量的化疗药物，以不同的联合方式化疗，以努力延长多种癌症生存期。在这股研究热潮下，诞生了很多化疗方案，BEP，MOPP，CHOP，ABVD。这些方案取得了令人鼓舞的成果。顺铂（Platinol?）与长春碱（Velban?）及博来霉素（Blenoxane?）（BEP）联合可治愈睾丸癌，并已成为目前的标准治疗方案。阿霉素（Adriamycin?，Doxil?）被发现可有效对抗一些癌症，并且作为CHOP方案的一部分，现在是淋巴瘤治疗的中流砥柱。今天，辅助多药化疗可提高乳腺癌，结肠癌，肺癌和其他癌症治愈率，已经成为癌症治疗最重要的进步之一。

  6、致癌危险因素

  到1980年，关于致癌因素的研究有了长足的进步，但真正用于临床的新药却很少。癌症预防的重要性受到重新重视，而其重点就是戒烟。据卫生局官方报告，戒烟运动及法律禁止在公共场所吸烟，在美国自1965年以来吸烟持续稳步下降，控烟和戒烟成为减少癌症发病率的最重要的战略之一，特别是肺癌。研究肥胖与癌症的联系，促使美国国立卫生研究院在1998年公布肥胖管理临床指南，越来越多的证据表明肥胖和癌症相关，增强了对饮食和锻炼预防策略的重视。

  7、早期检测的收益

  最初的乳腺影像学筛查试验结果表明：影像学筛查降低乳癌40％死亡率。乙状结肠镜和结肠镜检查可用来检测癌前息肉和早期结直肠癌，这些疾病通常可被手术治愈。在1986年被美国食品和药物管理局（FDA）批准后，前列腺特异性抗原检测被广泛使用，导致早期前列腺癌的诊断激增。目前已建立了几个主要的癌症筛查指南，包括乳腺癌，前列腺癌，结肠癌和卵巢癌。2010年，美国全国肺癌筛查试验表明，低剂量CT扫描可降低重度吸烟者的肺癌死亡，癌症筛查试验拉开了肺癌预防工作的序幕。更令人兴奋的是，通过对癌症筛查方法的持续努力改进，有望在影像学检测发现肿块之前，用简单的抽血检测就可以发现癌症。

  8、局部治疗中，“少”即是“多”

  对某些癌症而言，手术治疗是原发肿瘤的常见治疗方式，随后常采用放射治疗控制肿瘤的转移。在乳腺癌中，根治性乳房切除术一直是最普遍的治疗，直到1981年发表的一项研究显示，限制性乳房切除同样有效，且能够减少外形损毁。前列腺癌的手术治疗即前列腺的切除，以性功能障碍和尿失禁为代价。在70年代初推出的近距离放射治疗，开拓了直接放射到肿瘤同时保留正常组织的先河。今天，微创腹腔镜手术治疗，可以精确的打开手术入口，而更精确的放射治疗技术，已经提高了许多癌症患者的生存期及生活质量。

  9、重视症状缓解

  疼痛是中晚期癌症患者常见症状，但并非总可以得到较好管理。1986年，世界卫生组织发布了相关指南，以解决使用阿片类药物如吗啡来缓解疼痛达到患者满意的问题。该指南解决了那些考虑到成瘾和滥用问题而不愿处方该类药品的医生的担忧。这些及更多关于疾病症状和治疗副作用管理的指南，更好的保证了处于癌症各个阶段患者的生命质量。2010年，症状管理或姑息治疗与化疗的结合，提高了晚期肺癌患者的生存率。

  10、个体化医学

  到了20世纪70年代末，Harold Varmus和 J. Michael Bishop发展了致癌的基因理论，该理论表明致癌基因前体存在于正常细胞中。研究者推测，如果前体基因可以分离，可能会设计出使它们失活的药物。新战略-靶向治疗-逐渐出现。到1998年，一种干扰HER2/ neu受体的单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀），获得批准，彻底改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗。2001年，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（格列卫?）的批准，也革命性的改变了慢性粒细胞白血病患者的治疗。其它靶向治疗紧随其后，启动了癌症治疗的新时代。

  11、癌症基因组

  2003年完成的人类基因组计划，使分子基础的癌症研究进入超速时代。超过70种的靶向药物已批准用于淋巴瘤，白血病，多发性骨髓瘤，黑素瘤，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，肝癌，宫颈癌，卵巢癌和其他癌症。癌症基因组图谱的目标是整个基因组中若干类型肿瘤进行测序。研究已发现 5-10年前没有理解的癌症通路，从而开辟了新的可能性，以提高诊断，治疗和预防癌症。

  12、癌症疫苗的出现

  一份1911年的报告把病毒与禽流肉瘤关联起来，推动了数十年证实致癌病毒理论的研究。渐渐地，证据表明癌症和一些病毒制剂之间紧密相关，这些病毒制剂包括乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，及人类乳头状瘤病毒。经过无数次的努力，乙肝病毒疫苗于1981年被批准。2006年，FDA批准了针对人乳头状瘤病毒16和18型的两种疫苗，由这两种病毒引起的子宫颈癌病例占总数的70％。事实证明，制备有效的治疗疫苗更加困难。一种在一些男性转移性前列腺癌中使用的治疗疫苗Sipuleucel-T（Provenge）于2010年被批准。至少10种类型的癌症治疗疫苗正在审核中。

  13、免疫系统的训练

  免疫系统可否被训练成自身能抵御癌症的武器？这个问题在研究人员的头脑中已经持续了多年，转移性黑色素瘤诱人的突破给了该理论令人信服的临床效果。2011年，FDA批准了一种单克隆抗体靶向蛋白受体（CTLA4）ipilimumab（Yervoy?）的应用，它能够使免疫系统下调。在2012年，Suzanne Topalian做了关于在肺癌，肾癌和黑色素瘤中使用PD-1抗体可得到持久缓解的报告。Science杂志宣布2013年是癌症免疫疗法的“突破之年，”越来越多的证据建立了癌症免疫学领域。

  14、突破维度的进展

  在癌症研究中的新兴战略看起来更像是科幻小说不是科学。纳米技术正在发展微小粒子，以更直接的向癌细胞递送药物。基因表达测序检测中，通过测量数千分子以获得细胞功能的全局图像，可以用于识别来自那些侵袭性强的癌症。以蛋白质组学为基础的技术，可用来鉴别生物标记和蛋白质的表达特征，以制定更好的个体化治疗。分子水平的癌症研究可能会在新的维度上带来史无前例的获益。

  15、一个好的现象

  目前三分之二的浸润性癌症患者可以生存长达5年或更长的时间，而1975年的比例仅为49％。大约有1450万美国人曾被诊断出癌症，却至今仍活着。然而，最近的一份报告指出，癌症幸存者在确诊和治疗后面临持续长达10年的身体，金融，教育和个人管理问题。解决空前数量的癌症幸存者尚未满足的需求是一个严重的问题，但也是一个受欢迎的问题。癌症生存者问题出现的本身可以被看作是在努力控制这个最具有挑战性疾病过程中的里程碑事件。

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