CYP11B2

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在原发性高血压(EH)的发生发展中起关键性作用。作为该系统的重要成员之一，醛固酮是人体内最重要、作用最强的盐皮质激素，不仅可作用于肾脏影响水钠潴留，还可直接作用于盐皮质激素受体促使平滑肌细胞增殖和胶原合成增多，导致血管重塑和纤维化，从而增加EH的发病风险。

CYP11B2基因编码醛固酮合酶，催化脱氧皮质酮经多步反应生成醛固酮，是醛固酮合成的标志基因。基因启动子区域的-344C/T位点多态性影响该基因的转录活性，因此该多态性位点与EH的关系引起人们的普遍关注。目前国内外已有一些关联研究表明该位点和EH有关联。

基因结构

    CYP11B2基因位于8q21-q22，全长7,284bp，包含9个外显子和8个内含子，mRNA长2,936bp，编码503个氨基酸残基。编码的蛋白属于线粒体细胞色素P450酶超家族中11家族下的B亚家族，含两条多肽链。

基因分子生物学功能

    CYP11B2编码的蛋白是细胞色素P450酶超家族中的一个成员。细胞色素P450蛋白属于单加氧酶，催化胆固醇、类固醇和其它脂质的合成以及药物代谢中多个反应。此蛋白被定位于线粒体内膜上，具有类固醇11β-羟化酶、18-羟化酶和18-氧化酶的活性。由于该蛋白是在醛固酮合成途径的最后一步生化反应中起关键作用，因此也被称为醛固酮合酶。

    醛固酮是人体内最重要、作用最强的盐皮质激素，它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的重要成员之一，在高血压的形成和维持中具有重要的作用。在体内，胆固醇经碳链裂解酶(CYP11A)、3β-羟甾类脱氢酶(3β-HSD)、21-羟化酶(CYP21)及醛固酮合酶(CYP11B2)催化，先后形成孕烯醇酮、黄体酮最后生成醛固酮。近些年来，很多研究表明，醛固酮合成、分泌的失控或活性异常等都可引起高血压。目前，醛固酮合酶基因已成为一个人们广泛关注的原发性高血压疾病研究候选基因。

                                                                         图1 醛固酮的生物合成过程[1]

参与的通路

    肾上腺皮质球状带是醛固酮合成的主要场所，从胆固醇开始，经过CYP11A、3β-HSD、CYP21、CYP11B2等一系列酶的催化，最后生成醛固酮（见图1）。

CYP11B2是醛固酮合成过程中催化最后一个步骤的酶，也是醛固酮合成的关键酶。除了肾上腺皮质球状带，醛固酮还能在其他多处组织分泌和表达，血管、肾、大脑（如海马、丘脑、下丘脑等）均能合成醛固酮。大鼠肠系膜动脉、人肺动脉内皮和平滑肌细胞均有醛固酮合酶及其mRNA表达。

基因对疾病发生的影响

    CYP11B2基因的变异可能会导致醛固酮合成量的增加，而醛固酮的过度分泌使体内水、电解质平衡失调，水、钠潴留，血容量增加，心脏前负荷增大。此外，醛固酮还可通过非基因快速作用，使血管平滑肌细胞膜通透性增高， Na+-H+交换迅速增加，细胞内Ca2+及三磷酸肌醇浓度增多，从而使血管对加压物质反应增强，血管平滑肌张力增高，易导致高血压的发生。

图2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统示意图。