LEP

瘦素（Leptin，LEP），是肥胖基因（ob）的产物，由167个氨基酸残基组成。瘦素主要由脂肪组织产生，在食欲控制、脂肪代谢和体重调节中发挥重要作用。瘦素主要作用在中枢神经系统，尤其是下丘脑来影响食物摄取。瘦素的生物学作用是通过其受体来实现的，它的受体主要表达在下丘脑以及脂肪、肌肉组织。对人类而言，瘦素的水平与体重指数（BMI）和脂肪含量百分比有关。在肥胖个体中，瘦素水平是增加。瘦素具有双重作用，它在降低食欲的同时增加能量消耗，导致更多的脂肪燃烧。瘦素的分泌遵循人体生理周期，即机体中瘦素的水平在夜间升高。肥胖基因的突变会导致瘦素缺乏，从而引起肥胖。内源性的瘦素可以调节平衡人的体重，相反个体对内源性瘦素的不敏感则导致肥胖病人体内的瘦素水平升高。其它导致肥胖的因子可能影响瘦素的作用，如：胰岛素、糖皮质激素、儿茶酚胺类和性激素等。

基因结构

人类LEP基因位于7q31.3 处，全长16,350bp，含有10个外显子，mRNA长3,426nt，编码一条由167个氨基酸残基组成的蛋白质，人们将其命名为Leptin。

基因分子生物学功能

瘦素是蛋白质类激素，其受体位于下丘脑和脂肪细胞等靶细胞的膜上；后者拥有相应的信号传导体系，是一个庞大的受体家族。瘦素通过瘦素受体，发挥以下广泛生理功能：①抑制食欲，减少摄食；②改变自主神经活动，增加代谢率，促使体温上升，减少脂肪储存；③降低血浆葡萄糖含量，使胰岛素分泌下降，体重和体内能量储存下降，避免肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和不育；④与特异性运输蛋白结合，向下丘脑传递体脂信息，调动一系列神经-体液因素，调节能量代谢，使体脂和体重被控制在相对恒定的水平上。总之，瘦素通过抑制食欲、减少能量摄取，抑制脂肪合成，增加能量消耗三条途径来调节体脂。

通常认为肥胖的形成是由于能量吸收和消耗的不平衡导致的。能量吸收主要来源于食物摄取，而能量消耗主要指运动产能和生热作用。一旦能量吸收大于能量消耗，剩余的能量就会以脂肪的形式储存在体内，长期的积累会导致超重甚至肥胖。因此食物的过度摄取和能耗的降低就是构成肥胖成因的两个最主要方面。

正常情况下，体重的增加和减轻，脂肪的消耗和堆积都会影响瘦素的表达量，并即时反馈到中枢神经系统，对体重的改变及时做出反应，因此可以将体重和脂肪存量保持在一个相对稳定的范围内。肥胖与遗传的关系表现在多基因多态性共同作用上，然而瘦素和黑素皮质激素途径可对肥胖产生关键的影响[1]。瘦素分泌一旦出现问题，将通过以下途径对肥胖产生影响：①因LEP基因缺陷，导致血液leptin缺乏，引发肥胖，可通过补充外源性leptin来获得有效治疗；②肥胖相关基因突变，导致leptin缺乏；③leptin增加但存在瘦素抵抗[2]，是导致大脑对瘦素敏感性下降，形成肥胖的重要原因。

参与的通路

Leptin是一种由脂肪组织分泌的多肽，参与了体内的多个能量代谢过程（图1）。丘脑下部是leptin的其中一个靶组织，参与调控进食和能量代谢。骨骼肌是leptin的另外一个靶组织[3]。骨骼肌内的leptin信号通路被激活后，将启动AMP激动蛋白激酶（AMPK）。AMPK在营养物质代谢的过程起着非常关键的作用。AMPK使乙酰辅酶A羧化酶（ACC）被磷酸化从而失活。ACC的作用是催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A（malonyl-CoA）。丙二酰辅酶A可以抑制肉碱棕榈酰基转移酶I，从而阻止脂肪酸进入线粒体进行氧化而产生热能。当有leptin存在时，AMPK被激活，ACC受到抑制，丙二酰辅酶A的生成减少，增加脂肪酸的氧化，降低细胞内的脂质含量。