科学家鉴别出乳腺干细胞分化的关键基因

  来自怀特黑德研究所的研究人员通过研究开发出了一种新型的分析方法，该方法可以帮助研究者鉴别出乳腺干细胞分化所需要的关键调节基因，抑制该基因—RUNX1或许就可以抑制细胞脱离干细胞的状态，相关研究发表于国际杂志PLoS Computational Biology上。
  研究者Piyush Gupta教授表示，该研究为我们提供了一种新的解决办法来克服干细胞培养的问题，而不单单是在实验室创造干细胞生境；这种新方法可以在生物多能性状态下通过抑制干细胞分化的基因来“诱捕”干细胞，其或为后期开发再生医学的新疗法提供思路。截止到现在为止，寻找控制干细胞自我更新及分化的基因还依赖于标记特殊细胞状态的标记物，这些标记物一旦可用就会帮助研究者追踪干细胞并且观察干细胞的行为，然而问题是目前可用以有效区分不同干细胞间微小差异的标志物非常少，比如祖细胞。
  这项研究中，研究者设计了一种新方法，名为“细胞状态的微扰表达分析”技术（PEACS），其可以通过追踪干细胞、祖细胞及多种分化类型的细胞混合液的改变来鉴别调节细胞状态的基因；为了检测PEACS技术的能力，Ethan Sokol博士分析了一系列人类乳腺干细胞，人类的乳腺组织由许多类型的组织组成，比如泌乳的小叶组织以及转移乳汁的管道，在发育期间这些组织都是由乳腺干细胞来产生的。
  研究者利用PEACS在细胞中鉴别出了三个基因，这些基因可以引发干细胞向分化细胞的分化比率发生明显的改变，其中两个基因在乳腺干细胞的调节和分化上扮演着重要角色，而名为RUNX1的第三个基因被认为是乳腺干细胞的调节子，该基因在白血病和乳腺癌中处于下调或突变的状态；为了揭示RUNX1在乳腺干细胞中的角色，研究者抑制了该基因的表达，发现干细胞就会处于停滞状态，而且会形成未分化状态的干细胞，而当再次开启该基因的表达后，细胞长导管球状组织和小叶组织就会包含分化细胞。
  由于RUNX1在乳腺干细胞以及乳腺癌中扮演着重要角色，因此研究人员想知道RUNX1可以调节哪些基因的表达以及控制RUNX1活性的上游因子；同时研究者还希望在基于PEACS技术的基础上来帮助寻找可以控制干细胞状态的药物；后期他们将会寻找一些化学抑制剂或干细胞自我更新的激活剂，同时利用本文中开发的新技术来进行化学物文库的筛选，最终筛选出可以影响细胞分化或自我更新的化学物，从而为开发治疗疾病的再生医学疗法提供一些基础性的研究数据。（转化医学网360zhyx.com）
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Perturbation-Expression Analysis Identifies RUNX1 as a Regulator of Human Mammary Stem Cell Differentiation
PLoS Computational Biology     DOI: 10.1371/journal.pcbi.1004161
Ethan S. Sokol, Sandhya Sanduja , Dexter X. Jin , Daniel H. Miller, Robert A. Mathis, Piyush B. Gupta 
The search for genes that regulate stem cell self-renewal and differentiation has been hindered by a paucity of markers that uniquely label stem cells and early progenitors. To circumvent this difficulty we have developed a method that identifies cell-state regulators without requiring any markers of differentiation, termed Perturbation-Expression Analysis of Cell States (PEACS). We have applied this marker-free approach to screen for transcription factors that regulate mammary stem cell differentiation in a 3D model of tissue morphogenesis and identified RUNX1 as a stem cell regulator. Inhibition of RUNX1 expanded bipotent stem cells and blocked their differentiation into ductal and lobular tissue rudiments. Reactivation of RUNX1 allowed exit from the bipotent state and subsequent differentiation and mammary morphogenesis. Collectively, our findings show that RUNX1 is required for mammary stem cells to exit a bipotent state, and provide a new method for discovering cell-state regulators when markers are not available.