Cell子刊：一种好蛋白变坏引发癌症

最近，美国斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家进行的一项新研究，阐明了某些癌症的原因，包括乳腺癌和白血病。

在这项新的研究中，研究人员发现，一种关键蛋白――称为细胞周期蛋白E（cyclin E），如果太多，就会减慢DNA复制，并在细胞分裂时引入潜在有害的癌症相关突变。相关研究结果发表在五月七日的Cell子刊《Current Biology》。延伸阅读：PNAS：一对蛋白相互作用可致癌。

本文资深作者、TSRI教授Steven Reed说：“细胞周期蛋白E的过度表达，是引发癌症的一个原因。”

一个好蛋白变坏
一个细胞在分裂成两个完全相同的子细胞之前，必须复制其DNA。每一轮的细胞分裂都伴随有DNA复制错误的风险――有些区域可能被复制、删除或出故障的可能性。

在正常细胞中，cyclin E可结合并激活一种酶――Cdk2，其开始DNA复制过程。细胞只需要适量cyclin E就能正常分裂。不幸的是，一些基因突变可导致细胞中产生过多的cyclin E。

Reed和TSRI的同事最初发现了cyclin E，Reed实验室以前的研究表明，异常高水平的cyclin E与染色体不稳定有关，从而使得细胞分裂时染色体更有可能获得更多突变。研究人员发现，cyclin E经常在肿瘤细胞中过度表达，这种过度表达与乳腺癌患者的生存率下降有关。

在这项新的研究之前，科学家们并不知道，cyclin E究竟如何将染色体不稳定和错误引入到DNA中。

DNA“拉锯战”
研究人员通过比较正常人乳腺细胞和被诱导过度表达cyclin E（与一些乳腺癌细胞中看到的水平相同）的人乳腺细胞，研究了cyclin E的作用。

在TSRI研究助理Leonardo Teixeira带领的一项实验中，研究人员发现，在cyclin E 失控的细胞中，DNA复制的时间明显较长。事实上，这些细胞似乎在DNA被复制之前就进入细胞分裂的下一阶段。有趣的是，他们发现，染色体上一小部分非常特殊的区域经常不能完全复制。

然后，研究人员在细胞分裂过程后期筛查了cyclin E失控的细胞，以发现错误，此时原始细胞开始分离成独立的子细胞。通过观察荧光蛋白标记的染色体，他们发现， cyclin E失控的细胞其子细胞的染色体，在没有完成复制的地方粘在一起。

Reed说：“你可能看到一场拉锯战正在进行。这将导致其中一条染色体脱离或两条染色体各到一边去。”研究人员发现，异常DNA把子细胞“桥接”在一起――他们甚至看到细胞中有大块的染色体块扯下，漂浮在附近。在这些异常分裂发生后， 在cyclin E失控的细胞中，有三分之一的细胞在特定区域表现出DNA缺失，之前这些区域被确定为在细胞分裂前趋于无法完成复制。

与癌症的联系
接下来，研究人员研究了“cyclin E失控的细胞中DNA缺失所导致的遗传不稳定性，如何可能导致癌症”。

有趣的是，许多具有DNA缺失的位点，其中的DNA已知很脆弱或难以复制。

使用肿瘤DNA序列数据库，他们发现，在他们细胞学研究中所确定的16个DNA区域中，有6个在乳腺肿瘤中表现出损伤，可能与cyclin E的过度表达直接相关。在cyclin E失控的细胞中，普遍受损的一个区域，甚至与一种白血病（称为混合谱系白血病）中一个常见的错误区域相匹配，cyclin E已经被证明是这种疾病的一个促成因素。

这项工作提出了一个尚待解答的问题：细胞如何能在所有染色体被完全复制之前进行分裂。人们曾经认为，存在某种“检查点”，可防止此类事故的发生。Reed认为，这些未完成复制的区域足够小，因此能绕过细胞“检查点”，在这样的情况下保持细胞分裂，并积累潜在有害的突变。

Reed说，他们研究团队下一步将对经受cyclin E过表达伤害的细胞，进行基因组测序，以完全理解这些缺失如何引发了癌症。

（转化医学网360zhyx.com）