TNF-a

TNF-α(Tumor necrosis factor-α)为编码单核细胞和巨噬细胞所产生的肿瘤坏死因子的基因，由该基因编码的蛋白是一种多功能的细胞因子，它能显著诱导巨噬细胞以抑制细菌生长，还能诱导多种细胞因子产生间接调节免疫细胞的活性，增强特异性免疫保护功能。它不仅能促进破骨前体细胞增殖、分化，而且对成骨细胞也有多种效应。

国内外的众多研究表明TNF-α基因上的多态现象与胰岛素、过氧化脂质、血脂、血糖、瘦素等因素相关。TNF-α基因的缺陷可以直接导致炎症，并大大增加骨疾病、肿瘤、冠心病的患病机率。

基因结构

TNF-α全称tumor necrosis factor-α(肿瘤坏死因子-α)，位于第6号染色体6p21.3位置。TNF-α基因全长2.8kb，共有4个外显子，mRNA全长1,669nt，编码234氨基酸残基的蛋白。

基因分子生物学功能

TNF-α蛋白是以前体的形式合成，去掉由76个氨基酸残基组成的引导序列后，成为由157个氨基酸残基组成的成熟肿瘤坏死因子-α，分子量为17.35kD。具有生物活性的天然型TNF-α分子是以三聚体形式存在的，其生物活性与立体结构密切相关。

肿瘤坏死因子-α是一种主要由单核细胞和巨噬细胞产生的单核因子，不仅具有选择性地杀伤某些肿瘤细胞的功能，而且还有多种免疫调节作用。肿瘤坏死因子-α调控动脉直径，它可以通过钙离子的活化作用来扩张大脑动脉，它在肠道中和IFN-gamma，IL-1，IL-6,IL-12等因子之间的平衡关系可以维持和调节肠道粘膜的平衡环境，是肠道炎症和损伤的重要影响因子。

在大脑受到外伤之后，TNF-α量急剧增加，引起单核嗜菌细胞的活化，增殖和过度生长，以及神经胶质过多症，最终通过细胞内信号诱导引发凋亡(apoptosis)和坏死(necrosis)。这种效果通过它与两种受体的作用产生：1型和2型受体［type-1 receptor(TNFR1)and type-2 receptor(TNFR2)］。这两种受体和早期炎症的应答建立有关。TNF-α基因的缺陷将会导致炎症应答水平的降低以及由大脑受伤引起的的细胞损伤。

血浆中的肿瘤坏死因子-α主要受内脏中的脂肪含量影响，因肿瘤坏死因子-α可能是调控胰岛素耐受性和肥胖以及2型糖尿病患者心血管疾病患病风险的影响因素。

TNF-α启动子的多态性影响其分泌量，因此能调控儿科疾病Crohn's disease(CD)的发生以及该疾病的严重程度，并且不受体重减轻的影响。

肿瘤坏死因子-α是目前发现的一种强有力的骨吸收诱导剂，主要作用于破骨细胞形成的早期阶段，其作用依赖于成骨细胞的存在。肿瘤坏死因子-α具有抑制骨形成、促进骨吸收的作用，肿瘤坏死因子-α引起骨吸收主要是通过增加破骨细胞数量并减少骨基质钙化来完成的，同时还可抑制成骨细胞的功能，降低成骨细胞碱性磷酸酶的活性。

肿瘤坏死因子-α是十分重要的破骨细胞激活因子，它刺激前祖细胞产生新的破骨细胞，并可间接激活成熟的破骨细胞形成骨吸收陷窝，导致破骨细胞性骨吸收的增强。研究表明，肿瘤坏死因子-α可直接促进破骨细胞前体细胞的有丝分裂及破骨祖细胞的分化，对成熟破骨细胞的骨吸收功能也有促进作用[1, 2]，肿瘤坏死因子-α还可通过介导基质细胞和成骨细胞分泌相关细胞因子间接地参与破骨细胞分化，如：巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-6(IL-6)、白介素-11(IL-11)，促进破骨祖细胞的增殖。此外还可通过前列腺素E2(PGE2)诱导细胞核因子-κB受体活化因子配基(Receptor activator of NF-κB Ligand，RANKL)的表达，并降低骨保护素(Osteoprotegerin，OPG)的表达，促进破骨细胞前体分化及成熟骨细胞的功能[3]。同时，肿瘤坏死因子-α可以间接激活成熟的破骨细胞，增强其吸收功能，并抑制破骨细胞的凋亡，呈现出对骨的快速分解效果[4]。研究发现，体外培养骨组织时加入肿瘤坏死因子-α可以明显促进破骨细胞骨吸收，表现为促进破骨细胞前体分化成熟、增强破骨细胞活性。此外，肿瘤坏死因子-α还可降低成骨细胞碱性磷酸酶的活性[5]，抑制骨形成和钙化。

参与的通路

肿瘤坏死因子-α通过调控中枢神经系统功能来实现其炎症和免疫分子的功能。TNF-α受体在中枢神经系统的神经元细胞和神经胶质细胞中表达。通过和两种受体作用，可以对神经元产生一系列的效果，可能是保护神经元的，也可能是毒害神经元的。它在谷氨酸盐的毒性活化过程中通过直接或间接地抑制谷氨酸从神经胶质细胞的转运到星形胶质细胞，以起到协助作用。

肿瘤坏死因子-α在细胞膜上与TNF受体1，TNF受体2同时结合。这两种受体通过JunN-末端激酶(JNK)活化转录因子催化蛋白（AP1），通过NF-KB-诱导激酶(NIK)活化NF-KB。

TNF-α可直接促进破骨细胞前体细胞的有丝分裂及破骨祖细胞的分化。TNF-α是通过TNFR1和TNFR2相结合来诱导破骨细胞分化的。而ODF/RANKL通过RANK介导的信号通路诱导破骨细胞分化。M-CSF是TNF-α和ODF/RANKL发挥作用所共同需要的一个常见因子。TNF-α和ODF/RANKL诱导破骨细胞分化的信号传导过程也包括了NF-kB和JNK的活化。