研究发现肿瘤异质性可能影响药物耐受性

2015年5月20日，上海――《Annals of Oncology》杂志发表的一项研究表明，转移性结直肠癌患者的肿瘤异质性可能会影响药物耐受性。

意大利Isituto Nazionale Tumori Fondazione Giovanni Pascale的研究人员对CAPRI-GOIM临床试验登记的182名患者的肿瘤图谱进行了研究。该临床实验针对患者的KRAS基因突变状态进行评估。患者首先给药FOLFIRI和西妥昔单抗进行一线治疗，之后随机接受FOLFOX给药或FOLFOX及西妥昔单抗联合给药。

在之前的研究中，该团队已发现患者体内存在明显的瘤内异质性。但最近进行的这项研究的目标则是确定这种异质性的临床影响。例如，研究人员表示，他们希望了解是否存在一个KRAS突变肿瘤异质性阈值，足以决定着“肿瘤是否对EGFR单克隆抗体药物作出应答”。该研究的另一目标则是确定其他基因的突变是否也影响耐受性的发展。

他们使用了赛默飞的Ion AmpliSeq Colon and Lung Cancer panel。该产品可评估22种基因并评估其各自的突变异质性――尽管他们主要分析KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA四种突变基因。

KRAS和NRAS突变会使肿瘤对抗EGFR单克隆抗体具有耐受性，在所有转移性结直肠癌肿瘤之中，这一类突变的发生几率大约为60%。此外，在转移性结直肠癌肿瘤之中，存在BRAF和PIK3CA突变的几率分别为5-10%和15-20%――尽管其在抗EGFR单克隆抗体耐受性方面的作用仍存在争议。

在采用靶向panel处理后，该团体根据等位基因突变频率对四种基因各自进行了异质性评分。100分表示所有肿瘤细胞均存在突变，得分超过100分表示还存在拷贝数变异――即存在等位基因获得或野生型等位基因丢失。

在全部182例样本之中，78例（四种基因）至少存在一种基因突变，其中包括45例KRAS突变、24例PIK3CA突变、15例BRAF突变和13例 NRAS突变。KRAS和NRAS突变无法共存，而RAS野生型和突变肿瘤之中均检测到了PIK3CA和BRAF突变。

之后，研究人员确定了各个样本及各个突变基因的异质性得分。对于KRAS突变，异质性得分范围介于12至260之间，平均得分为87.1，有60%的肿瘤的异质性得分超过70。对于NRAS，77%的病例得分超过70，平均得分为102.8。作者表示，“这些数据表明，RAS突变很可能发生在结直肠癌肿瘤形成的早期阶段。”

与之形成鲜明对比的是，只有26.7%的样本的BRAF异质性得分超过70，平均得分仅为54.8。与之类似，仅有33.3%的PIK3CA突变的异质性得分超过70，平均得分仅为59.5。

研究人员随后评估了，是否可以基于一致性对肿瘤进行分类，从而判定样本是否对药物存在应答，进而推断出KRAS突变细胞低于1/3的肿瘤可以从抗EGFR疗法中获益。

在10例得分低于33的患者中，有7例（相当于70%）对于一线疗法进行了应答，而KRAS基因突变异质性得分超过33的患者之中，只有45.7%出现了应答。非常耐人寻味的是，这两个群体的中位无进展生存时间(median progression-free survival)基本相当。作者表示，“这是一个非常奇怪的趋势。”

作者表示，数据表明，“少部分携带耐药性突变的细胞的存在，可能无法妨碍特定药物的应答，但是应答时长可能会因为耐药克隆快速增殖而缩短，从而导致这种疾病复发。”

作者还发现KRAS得分高低不同的患者群体在其他基因突变谱方面存在差异。例如，在KRAS异质性得分较低的肿瘤之中，发生PIK3CA突变的频率要比KRAS突变异质性得分高的肿瘤要高：在6/10例的低KRAS得分样本中存在PIK3CA突变，只有8/35的高KRAS病例存在PIK3CA突变。

这一类发现使人们进一步思考主导EGFR药物耐药性的因素是什么。作者表示，为确定究竟是“低KRAS突变水平，PIK3CA和BRAF突变，其他未涵盖在我们的Panel之中的基因主导着耐药性，还是这些通道在协同作用――很可能是这种结果”，仍需作进一步的研究工作。

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