军事医学科学院Hepatology发表癌症研究新成果—靶向干细胞样肝癌细胞

来自军事医学科学院的研究人员证实，一种叫做miR-125b的小RNA分子可通过SMAD2和Smad4来抑制上皮-间质转化(EMT)，靶向干细胞样肝癌细胞。该研究成果刊登在国际权威杂志Hepatology（影响因子11.665）上。

军事医学科学院输血研究所的裴雪涛（Xue-Tao Pei）教授和岳文（Wen Yue）研究员是这篇文章的共同通讯作者。裴雪涛主要从事干细胞生物学与再生医学的基础及应用研究。在国内外学术杂志发表论著300余篇。2005年曾于第2届世界再生医学大会获得唯一最高荣誉奖――Paul H Fraisse （保罗•弗雷泽）“最佳科学贡献奖”，这一殊荣是中国科学家在该领域获得的最高奖项。岳文研究员则长期从事干细胞生物学基础与应用领域的研究。

肝细胞癌（HCC）是临床最常见的恶性肿瘤之一，位居恶性肿瘤发病率的第5位和死亡率的第3位。肝癌的高死亡率与复发转移密切相关。癌细胞浸润转移从分子水平上经历五个阶段：肿瘤细胞之间的粘附性减少；细胞外基质的降解；肿瘤细胞的运动性增强，在粘附降解过程中穿越基底膜进入循环；在循环中逃避免疫系统识别；存在血管生成的前提下，形成转移灶。

近年来的研究报道EMT也在转移中发挥重要作用。EMT是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下转变为间充质细胞的现象。研究发现上皮来源的肿瘤细胞可以通过EMT过程失去彼此间的连接，获得间充质细胞的表型，肿瘤细胞也在此基础上获得了侵袭和转移的能力。因此EMT被认为在肿瘤的生长和演进中起着重要作用。

miRNAs是一种广泛存在于真核生物中，大小约20-22个核苷酸的内源性单链非编码RNA小分子，进化过程中高度保守，并且在细胞中拥有时空特异性表达模式，主要参与转录后基因表达的调节。它主要与靶RNA的3’端非编码区结合导致靶RNA的降解或翻译终止，从而参与细胞发育、增殖、分化、凋亡等多种生物学过程。大量证据表明miRNAs在肝癌的进展中发挥着重要作用，并直接参与了肝癌细胞的分化、凋亡、侵袭和远处转移的过程。但目前对于在肝癌中miRNAs靶向EMT的机制以及它们的治疗潜能仍知之甚少。

为了更好地探讨miRNAs在EMT过程中的作用，研究人员报告称在接受TGF-β1处理的HCC细胞中建立起了一个EMT模型，发现几个肿瘤相关的miRNAs显著减少。在这些miRNAs中，miR-125b的表达受到最显著地抑制。他们还发现miR-125b在大多数的HCC细胞和临床样本中下调，与HCC患者的细胞分化相关联。

随后研究人员证实，在HCC癌细胞中miR-125b过表达抑制了EMT表型，而在体内外下调miR-125b表达则可促进EMT表型。此外，他们还发现miR-125b抑制了EMT相关的一些性状，包括HCC细胞的药物抗性、迁移和干性，与HCC样本中的EMT和癌症干细胞标记物表达呈负相关。在异种移植小鼠模型中miR-125b过表达可以抑制癌症干细胞生成，减少肿瘤发病率。

在进一步的机制研究中，他们的数据揭示miR-125b通过靶向SMAD2和SMAD4抑制了EMT以及和SMAD4相关的一些HCC细胞性状。最重要的是，向小鼠模型治疗性传送合成miR-125b模拟物可以减少癌症干细胞的靶分子，抑制癌症转移。这些研究结果表明了miR-125b对于肝癌的潜在临床治疗效应。

新证实了miR-125b通过SMAD2和SMAD4对EMT以及与EMT相关的一些性状发挥了抑制作用。异位表达miR-125b有可能是治疗肝癌的一种有前景的策略。

（转化医学网360zhyx.com）