精准医学：不要被概念忽悠

美国提出的“精准医学”（有时被译为“精准医疗”或“精确医学”）成为眼下国内医学界最受关注和热议的时新概念，不少学者纷纷予以阐述，中国版“精准医学计划”也大有呼之欲出之势。然而，对于“精准医学”的各种解读中，有不少看法缺乏对医学这门科学的基本认识和正确理解，甚至用自己杜撰的定义和标准来牵强地解释“精准医学”。明眼人心知肚明，此乃借机忽悠巨额国家研究经费，而并非真希望或者真有能力做出好的医学科学研究。

为此，《赛先生》会陆续刊文，以期将相关讨论和思考回归到正确的概念界定、理论框架和研究蓝图之下，并希望学界本着科学家的良心和对中华民族的历史责任感，思考中国的精准医学到底应该做什么，怎么做。今日一文，对精准医学的相关研究范畴、内容和发展历程做了较好的梳理，作者对“精准医学”的内涵有着较好的把握，所提观点也较为全面、深入，无疑将为学界相关讨论提供有价值的参考。

许俊才（上海医药临床研究中心） 夏志洁（复旦大学附属华山医院北院）

没有创新和思辨能力的学者，只能模仿和继承别人或古人的学术思想。

因为历史原因，中国的医学发展长期处于自我封闭状态，直到改革开放后的近30年，才获得了些许发展。但是当下的中国医学，其发展似乎落入了让人无所适从的境地：一边是大力提倡继承发扬中国的传统医学；另一边则是欧美出现什么新的医学概念，我们就去追求模仿，还要竭力阐释那些新名词。

这种矛盾中的继承和模仿，让我们不时陷入迷茫。在此背景下，我们亟需廓清医学与科学的本质。

以“精准医学”为例，这个概念和名词在一些学术会议中早有出现。但是，自2015年1月20日美国总统奥巴马在国情咨文中宣布美国要启动“精准医学计划”起，中国人仿佛在一夜之间发现了一种新型医学，国内学者纷纷著文阐述。不仅如此，更有院士声称，中医个性化治疗是“精准医学”的基础。真的是这样吗？

前世：精准医学与“个性化治疗”

首先我们必须承认，“精准医学”与中国传统医学中所谓的“个性化治疗”没有任何关系。

事实上，现代医学中所讲的个性化治疗，同中国古代的“个性化用药”也没有关联。现代医学的个性化治疗指的是，对于通过技术手段诊断出具有相同特质的人群，可以给予他们已知的、标准化的、经证明有效的治疗。因此，现代医学的个性化治疗对象实际上是某一个小众群体，他们患有同样的疾病，并且有已知的标准化治疗方法。举例来说，我们知道人的血型可分为A、B、AB、O型共4种类型，相同血型的人可以互相输血，不同血型的人则不能，这就是现代医学的个性化思想。

然而，中国古代医学中的“个性化”思想，是说每个人都是独特的个体，他/她的身体状况随时空的不同而不同，所以用药要因时因地“个体化”。我们的古代医者认为，病人不同时间的阴阳不同，治疗也不同。如果医学仅仅是因为阴阳平衡关系发展出个性化治疗，那么根本不可能成为医学科学。任何经验治疗的发展，必须经过验证、证实、标准化，才能上升为医学科学。过去，我们的民间医学有各大中医门派相互竞争，似乎人人有理有据，但实际上没有医学科学，只有经验。

科学是具有高度逻辑严密性的实证知识体系，它必须同时满足如下两个条件：（1）具有尽可能的、严密的逻辑性，最好是能公理化，其次是能运用数学模型，至少也要有一个能自圆其说的理论体系；（2）能够直接接受观察和实验的检验。

基于以上定义，现代医学应为科学，不能把医学独立成其他特殊的学科。医学作为科学，在治疗疾病时应该有科学精神，不应有国界、语言文字障碍，以及宗教方面的区别。当然，医生在使用医学科学治疗病人时，应该有人道主义精神，不能只看到病人的疾病本身。在治疗病人时，我们要有人文关怀，特别要考虑宗教、文化，以及人文精神、患者的经济能力等诸多因素。

讨论精准医学，我们必须首先达成上述关于科学精神的共识。有了这样的基础，我们才有可能同意：精准医学与中国传统医学中所谓的“个性化治疗”无半点关系。

精准医学的出现，是作为科学的医学与相关技术发展的必然结果，是1953年克里克和沃森发现DNA双螺旋结构，以及人类基因组计划得以实施后的必然产物。美国提倡的“精准医学”概念，是基于“人类发现了某些基因的改变可以导致某种疾病发生的机制，并且，如果人们改变此基因，那么又可以预防该疾病的发生或对其进行治疗”而提出。

“精准医学”概念实际上也是此前描述21世纪的医疗模式时各种提法的升级版。之前有人提出“4P医疗模式”――预测（Prediction）、预防（Prevention）、个性化（Personalization）、参与（Participation），以及TIDEST模式――找靶点（Targeted）、整合（Integrated）、以数据为基础（Data-based）、循证为基础（Evidence-based）、系统医学（Systems Medicine）、转化医学（Translational Medicine）。“精准医学”概念是对4P模式和TIDEST模式的兼收并蓄。

美国版“精准医学”的出现，可以追溯到2011年11月1日美国医学研究院发表的《迈向精准医学》报告，它首次对“精准医学”做了全面、详细地阐述，其要点是对疾病进行重新“分类”基础上的“对症用药”，并且以创建生物医学的知识网络和新的疾病分类分型为基础。

今生：建立全新的诊疗体系

“为更进一步治愈疾病，如癌症、糖尿病，获得我们所需的个性化信息来保持个人及家人的健康，我们启动了新项目：精准医学计划。”这是奥巴马于2015年1月20日喊出的口号。呼声极高的精准医学将给人类健康带来怎样的革命性变化？为这个极为困难的问题给出答案为时尚早。

生命科学的发展，不是凭借某位总统的口号或决心就能取得成功。奥巴马宣布启动精准医学计划，我们也只能暂且把它当作人类向攻克某些疾病吹响了号角。必须承认，任何有关生命健康的科学发展都是极为困难和复杂的。

上世纪60年代，时任美国总统肯尼迪执政期间曾制定“攻克癌症计划”和“登月计划”。结果，人类利用科学技术登上了月球，但他制定的攻克癌症计划，却在15年内花费了250亿美元的巨额投入后，最终以癌症发病率上升7％、5年生存率仅提高4％的结果而不得不宣告失败。近30年，中国同样在新药和医学创新方面投入巨资，然而收获甚微。这迫使我们去直面发展医学科学之艰难，并非炒作概念就会有结果。因此，清晰理解“精准医学”的概念便极为重要。

美国国立卫生研究院（NIH）主任Francies S. Collins曾发文阐述“精准医学”计划的概念，描述了其主要研究内容、未来工作以及发展策略。该计划的核心目标是要整合人类基因组学及技术、第二代测序技术、计算机生物学分析、医学信息学、临床信息学、疾病特异性动态标志物和网络、精准药物研发、毒性敏感监测、疗效依赖性治疗以及预测预后，从而精准促进个体健康。例如肺癌的精准医学，它需要掌握并理解肺癌基因组学、表观遗传学、代谢组学以及肺癌患者临床表型（包括宿主、症状、体征、生化、影像及计算程序）等方面的信息，同时要验证药物治疗的机制、效果，制定出标准而有效的治疗方案，最终推广应用。分子靶向治疗肺癌，可能成为精准医学在临床实践中的一个案例。

精准医学需要目前的医疗体系发生一次革命性变化，建立起一套新的诊疗体系。这套诊疗体系可以对个体的健康状态进行评估，进而进行干预，以达到保护个体健康的目标，其中包含干预疾病的正确时间节点。只有在合适的时间进行干预，才能起到真正有用的疗效。如奥巴马所言，“要保证我们建立的这一体系能够预防疾病、保证健康，而不只是仅仅依赖发病后的治疗”。

综上所述，精准医学的提出，仅仅是为攻克当前困扰人类健康的主要疾病而提出的医学方向，特别是面对21世纪的医学发展，要整合各种高精尖技术，去解决人类需要面对的医学问题。能否成功？全靠我们自己去实现创新。

未来：迎接复杂工程

精准医学还仅仅是一个计划，其实现是一项极为复杂的工程。人类健康是复杂的多因素综合影响的结果，同时，每一种疾病针对个体病人的具体情况又有不同表现。面对复杂的生命，不同专业的单个医生很难仅依靠自己的医学知识去攻克某种疾病。因此，我们需要国内外专业人士的密切合作，更需要强大的专业团队进行项目管理和应用实践。我们必须明白，对于许多尚未攻克的疾病（例如癌症，以及糖尿病，心血管疾病等慢性病），全世界也都还在探索阶段，创新是每个医学科学工作者的责任。

面向未来，我们应当如何开展中国的精准医学计划？

一 国家顶层设计与科学决策

让新药或新的医疗方法走向国际，光靠经济实力还不够，更主要的是要有科学基础作支持。有了基础，还要经过多次的科学检验才能成功，但成功的概率依然很低。

进行医学创新，中国必须建立国家级的研究和评估机构。技术，我们要有一流的质量控制体系和技术体系来实现对所有环节的管理，其中包括基因测试产品（仪器、耗材、服务），DNA测试技术（核酸提取、聚合酶链反应，即PCR、DNA测序、DNA微阵列），新技术的各领域应用（诊断、新药研发、学术研究、动物研究、个性化医疗等），以及各种研究试验的结果分析、信息处理。其中的每一个环节都有各种技术要求和质量标准，若不从根本上掌握，就不会有创新的精准医学。

因此，我们必须认识到，精准医学计划须借由举国之力，有足够的科学家团队参与，通过长久的计划实施、足够的经费支持有序开展。

（1）整合医学科研体系

从表面上看，中国有不少国家级的研究院所，但在彼此分散的科研活动模式下，很难加以整合利用，发挥好综合优势。过去，有国家级医学机构拿到大量国家科研经费，然后美其名曰“平台建设”，大批购买国外新设备、试剂、实验动物等，进而发表大量跟踪性论文。这些所谓的“高水平论文”，如果最终没有创新的应用发明，对国家的贡献是有限的。

现在的医学科研市场中，虽然也有国产试剂和设备，但从研究所需而言，其水平都非常低端。因此，我国的许多医学研究工作已经无法离开进口设备和试剂。从国家战略角度出发，基础条件如科研设备和材料同样具有战略价值，我们必须把这些基础条件建设好。回顾美国近年来的医学发展，众多研究计划都由NIH牵头实施。2011年2月5日，奥巴马曾对NIH提出这样的要求：“为了赢得未来，美国需要超越世界其他国家的一流的教育，一流的创新，一流的基础建设。”

随后，NIH提出2012年的四大任务规划：通过技术更新加速发明创造；推进转化科学；提高以循证为基础的健康保护的决策机制；鼓励新研究人员和新思想。同时，在政府主导的经费直接支持下，成立了美国国家转化医学中心，其目的是：为推进转化医学学科的发展，针对广泛的人类疾病加速发展诊断和治疗新技术。

对此，如果中国没有清晰的认识，而是仍然沿用传统上分散的课题模式申请经费、定向承担国家大战略，这样是难以完成使命的。过去几年，我国各地重复建设的所谓转化医学中心，事实上造成了科研浪费的乱象。要知道，如果没有创新的基础，建设再多的转化中心也无法回答“转化什么”的问题。

（2）成功的关键在人才

如果没有人才作支撑，我国便无法推动精准医学。其中，首要问题是如何遴选具有国际水准的人才为我们所用，同时又培养出自己本土的人才。重视基础教育，形成创新人才梯队的培养体系，我国才有可能进行精准医学的创新。

除此，我国目前还缺乏具有国际竞争力和科学素养的科学项目综合管理人才，以及医学伦理人才。我们知道，从事转化医学的必须是综合性人才，既要对科学敏感，又要懂技术。

再以美国为例，为推动转化科学发展，2012年9月，建立了国家转化科学发展中心（NCATS），并任命克里斯多夫.奥斯丁为首位主任。奥斯丁就是一位综合型人才，他既有临床医学的经验，又有参加基础研究的经历，更有在著名的默克制药公司从事研究的经历。这样的综合型人才，才有整合现代医学科学发展的眼光。

NCATS是美国NIH近10年来唯一新成立的发展中心。2013年，该中心获得5.75亿美元经费，资助了美国60多家转化医学研究中心，并帮助他们培养了一批新一代的转化医学研究者。他们没有把钱花在建设新的中心，而是真正资助已有的机构去从事项目研究。

中国目前的科研体制和人才机制，是否能够满足国际竞争的需要值得思考。特别是，我国能否形成具有国际竞争力的研究平台，同时又有年轻人才愿意奉献于这样的科研事业，将是我们成功的关键。

（3）法规化的国家科学管理体系

前不久，生物学杂志《蛋白质与细胞》在线发表了中山大学副教授黄军就的研究：他们利用一种名为CRISPR/Cas9的基因编辑技术，修改了多个人类三原核受精卵中编码血红蛋白beta亚基的基因HBB，结果在国际上引起强烈争论。

我们必须考虑，这项研究为何会受到质疑？为什么我们的科学家，能够如此容易地在人类胚胎中开展研究？相关科学研究有伦理审评和约束吗？

科学技术在发展，任何简单的限制和无监管的开放，都会造成危害。“法规化的国家科学管理体系（Regulatory Science）”考量一个国家对新事物的监管能力。这样一个新概念，看起来抽象，实际上是一个国家对科学发展的敬畏和尊重，是国家法律跟上科学发展步伐的监管制度。

我国必须有意识地建立自己的国家科学管理体系，以保证中国的科学研究能够经得起历史的检验，走向国际。在这个体系的建立中，核心问题是管理工作一定要包含如下两个基本方面：

第一，“最佳可及的科学（Best Available Science）”。中国能否掌握目前国际上最先进的科学研究？我们的工作是世界最先进的吗？而不是被国外笑话的“C2C（Copy to China，复制到中国）”。

第二，以评价指标系统来评估按照最佳可及科学原则产生的新技术和发明（Metrics for Evaluation of Scientific Claims）。任何一项发明，必须具备可考核的质量标准，才能推广使用。

对于创新来说，建立标准是最困难的事情。创新实际上就是建立起更为先进的、超过现在所使用的标准的新体系，让其他国家认可并愿意来使用。特别是对于应用于临床治疗的新方法，必须经过严格的质量控制，经过试验后证明稳定可靠，最终才可以推广使用。实际上，所谓科学强国，就是它有能力建立自己的审批程序。美国食品药品监督管理局（FDA）就是成功的例子，这也是为何国际上出现的新药大多由美国批准的原因。

二 精准医学计划中的两个问题

（1）科研与临床应用的区别

科研只是发明的第一步，研究成果的推广则是另一项复杂的巨大工程，推广一项新技术或新方法，必须通过跨地区甚至跨国界的合作才能实现。笔者认为，针对任何一种疾病的精准医学计划，都需要大范围的国际合作，正如“人类基因组测序计划”的成就，源于各国通过协作建立了人类的“平均”基因组一样。

精准的治疗，就是从实用角度出发，分析具有某种特质的群体，找出与此有关的特殊基因，从而了解个体的发病情况和治疗手段。这个过程必须遵循科学原则和精神，不能造假。一项标准化的治疗方法，也许是一代人或几代人努力的结果。

应当看到，所有的慢性病都属于复杂性疾病，所有的复杂性疾病都不是由单独一个因素导致的。肿瘤被普遍认为是来自多基因突变的结果。一项运用当前最新的DNA测序技术进行的肺癌细胞基因组研究结果揭示，仅在一种肺癌细胞里就存在着2万多个碱基突变。现在经常看到报道说，某某科学家找到了一个基因突变，从而对肿瘤提供了新的治疗手段。但是，这实际上应该理解为，该发现只是为对付肿瘤复杂性问题的某一个方面提供了一种可能性而已。因为任何一种复杂性疾病都不是由单一因素引起的，而是多因素作用的结果。

复杂性疾病之所以“复杂”，远不止是因为具有多因素特点，还表现为机体内多器官、多系统的参与。慢性病通常不单单是身体的一个地方出了问题，也不单单是体内某个组织出了问题，而可能是整个体内的多系统出了问题。以常见的糖尿病为例，每个人都有可能得糖尿病，然而虽然都叫做糖尿病，但根据不同的机制，可以表现为I型糖尿病，或II型糖尿病，治疗它们的方法也会随之不同。

精准医疗就是要根据个体特征的差异，制定有针对性、个性化的预防和治疗方案。现在对癌症的研究很多，但是能进入推广应用阶段的极少。其原因在于，研究的结果往往不能外推。例如，美国《科学转化医学》杂志上的研究报告发现，癌症患者肿瘤中的许多基因突变实际上与癌症并无关联，它们是所谓的生殖系突变，即从父母那里遗传而来，正常组织中也有这些突变。

在美国约翰・霍普金斯大学教授韦尔库列斯库等人的新研究中，他们比较了815例肿瘤组织与正常组织的基因组测序结果，这些人患有乳腺癌、肺癌、白血病等15种不同的癌症。结果发现，所检测的三分之二的基因突变是假阳性结果，与癌症无关，正常组织中也有它们的存在。研究人员进一步分析了可作为癌症药物治疗靶点的基因，结果发现其中的一半突变是假阳性结果。

面对如此复杂的生命系统，笔者认为，精准医学要解决人类疾病，如今还仅仅是“梦的开始”。我们可以认为它是美好的，但是它能否实现，目前很难说。如今，已经有医生在推广基因检测，然后据此给患者进行个体医疗指导。实际上，其中还有许多不确定的影响因素。在中国，更有人希望让这种技术快速进入医疗系统进行商业收费。这些行为，我们都理应禁止。

（2）转化医学与精准医学的关联

过去几年，中国最火的医学概念应为“转化医学”。很多人以此申请到大量的国家经费。国内许多医学院校都设立了时髦的“转化医学”专业。实际上，转化医学不是一个学科、一门学问，而是一种实践、一个行动，偏偏有许多研究院所把转化医学变成为一种时尚。

笔者认为，美国的“转化医学”仅仅是一个管理科学上的概念。他们提出转化医学的理由是什么？简单说，就是基础研究成果转化不够畅通，一方面基础研究成果很多，但另一方面临床研究发现的问题成堆，却又没有具体手段来解决。所以，NIH提出这个概念，希望能强强联合，在基础和临床“两座大山”之间，建立转化医学这座便捷的大桥，让最好的新药和诊疗技术，以最快的速度用到最适宜的病人身上。

我们还要看到，精准医学实际是创新医学。在我们的转化研究过程中，如果任何一个环节所需要的知识和材料都要受制于国外的跨国公司，那么我国的精准医学又从何说起呢？结果可能是，我们又成为国际上科学研究消费的大市场。过去这些年，我们的研究机构，实际上是成了跨国公司的消费客户，我们除了产出科研论文，少有领先的创新发现。我们的医学创新，一定要在医学科研的所有环节中掌控质量标准、尽量实现自主创新。这是一个国家真正科学综合实力的体现。

笔者认为，我们没有必要过分纠结转化医学和精准医学的区别。过去的“转化医学”概念推广，可以作为医学发展进程中的一种教育，让大家认识到必须去创新。因此，从科学的本质来说，今天提出的精准医学，实际上可以作为中国转化医学的“梦幻版”。如果中国有了基因分子水平上的任何突破，为这项技术和发明的推广建立起中国标准，并能应用于全世界，那么，我们就对精准医学有了真正的了解，也实现了中国的精准医学梦。那时，中国可以自豪地被称为医学强国。

（作者注：特别感谢卢剑先生为本文提供的帮助。文中观点仅代表作者本人，欢迎各界专家评判。本文之目的，在于促进中国的医学研究在科学的精神下展开讨论，最终使中国的医疗体系能发展成为国际认可并能推广应用的标准。）

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