OPG

肿瘤坏死因子受体超家族，成员11b（TNFRSF11B），即骨保护素(osteoprotegerin,OPG)是肿瘤坏死因子受体(tumor necrotic factor receptor,TNFR)超家族成员之一。骨保护素是一种分泌型糖蛋白，以单体形式在胞内合成，以双体形式分泌到胞外。骨保护素缺少跨膜和胞浆区域，但包含7个主要结构域。研究发现骨保护素不仅涉及骨重塑、免疫调节、血管的发生等过程，而且是影响破骨细胞分化、生成及活性的最终途径，在骨质疏松的发生机制中扮演着重要的角色。OPG基因存在多个核苷酸多态性，国内外研究已证明，rs2073618位点与骨密度和骨质疏松症的发病相关，其中GG基因型将增加妇女骨质疏松的发病风险。

基因结构

TNFRSF11B（OPG）全称tumor necrosis factor receptor superfamily, member 11b(osteoprotegerin)，是单拷贝基因，位于人第8号染色体8q24上，基因全长28.5kb，含5个外显子，mRNA长2,274nt，编码402个氨基酸残基的蛋白。OPG基因的mRNA的剪接符合GUPAG规则，最主要的转录起始点在ATG上游67个核苷酸处，在上游另有2个起始点。在OPG基因启动子部位存在转录因子的结合位点。翻译终止密码位于外显子5上，在它下游173个核苷酸处有典型的poly(A)附加信号序列。OPG基因外显子1与信号肽的编码有关，外显子2编码D1、D2及D3的73%，外显子3编码D3的剩余部分及D4，外显子4和5分别编码2个死亡段同源区(death domain homologous region，DDH)[1]。

基因分子生物学功能

骨保护素（OPG）是由402个氨基酸残基组成的肝素结合分泌糖蛋白，包括一个21个氨基酸残基的信号肽和7个结构域(D1-D7)。

1997年，Terpos等人[2]在人胚胎成纤维细胞IMR290的培养基里发现了一种细胞因子，它能特异地抑制破骨细胞生成，命名为破骨细胞生成抑制因子(OCIF)。同年，Simonet等人[3]报道新发现一种参与骨密度调节的分泌性蛋白质——骨保护素(osteoprotegerin，OPG)，属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员，能抑制破骨细胞（OC）生成。动物实验研究证实OPG能抑制OC生成并阻断OC的病理性增生、活化。推断并分析OCIF和OPG的氨基酸序列，证实两者是同一种蛋白。

离体和在体实验均显示，骨保护素可提高骨密度，增加小梁骨量，减少破骨细胞数；OPG转基因鼠OPG(+/+)表现出骨硬化症；而OPG(-/-)鼠呈现渐进加重性骨质疏松，皮质骨和小梁骨均减少。这些结果表明骨保护素是调节破骨细胞分化和活性的重要因子。进一步的研究发现，骨保护素是RANKL(核因子kB-NF-KB受体激活子配体)的诱饵性受体，通过与RANKL竞争性结合RANK(NF-kB受体激活子)，从而抑制破骨细胞的分化和成熟，诱导破骨细胞凋亡。因此，OPG-RANKL-RANK形成一个调节破骨细胞活化和骨重塑的网络，其中，RANKL/OPG浓度比是决定因素。

近年来对OPG基因的研究，发现在其启动子及外显子中存在多个SNP。但在对不同国家、不同种族的研究中其基因频率有所不同。目前的研究已发现OPG启动子中存在T149C、A163G、G209A、T245G，C889T和T950C等6个SNP。对OPG基因5个外显子及外显子/内含子交界区的检测都有发现单核苷酸多态性。1998年，Morinaga等人对OPG基因克隆和测序时发现了外显子1中的G1181C 第3位氨基酸Asn/Lys），这是第一个被发现的OPG基因单核苷酸多态性，并且在此后多个国家的研究中均被发现，同时也是目前所做的研究中与骨质疏松关系密切相关的基因多态性[4-6]。

参与的通路

骨保护素具有抑制破骨细胞(osteoclast，OC)形成、分化、存活并诱导OC凋亡的功能，其功能与核因子-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)和核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)密切关联。RANKL由成骨细胞P骨髓基质细胞分泌，能结合局限于OC及其前体细胞上的RANK，二者结合后激活OC内一系列级联反应，使前体OC分化、成熟、活化。而骨保护素为RANK/RANKL的诱饵受体(decoy receptor)，与RANK竞争结合RANKL，进而抑制OC的分化、活化，并且诱导成熟OC的凋亡。