Nature:多篇文章细述癌症信号的精确调控
导读 | PTEN抑癌蛋白功能缺失是许多种人类癌症的一个常见特征,比如胶质母细胞瘤,前列腺癌,肾细胞癌,甲状腺癌和乳腺癌等。除了在零星肿瘤中出现的遗传变异以外,编码PTEN蛋白的基因中出现的胚系突变也会引起譬如PTEN hamartoma tumour syndromes之类的疾病。
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――抑癌蛋白PTEN主要分布在细胞的胞质中,拘束在胞内体囊泡中,这种定位调控了PTEN对特殊脂质的活性,以及影响了其对细胞生长的调控
PTEN抑癌蛋白功能缺失是许多种人类癌症的一个常见特征,比如胶质母细胞瘤,前列腺癌,肾细胞癌,甲状腺癌和乳腺癌等。除了在零星肿瘤中出现的遗传变异以外,编码PTEN蛋白的基因中出现的胚系突变也会引起譬如PTEN hamartoma tumour syndromes之类的疾病。
近期一组研究人员提出了一个新观点:PTEN蛋白无处不在,不只是靠近膜,而是几乎在整个细胞的三维空间无处不在。研究人员认为,在称为囊泡的微小气泡状结构中,准备好变成红色的绿色信号,被从细胞膜上正确地掐下来。这个过程被称为内吞。囊泡表面覆盖有一种名为clathrin的蛋白,这有助于囊泡的球体形状。后来,涂层溶解,露出赤裸的绿色信号以及一个磁铁样的信号,以吸引PTEN。就在此刻,PTEN被招募。然后,PTEN结合携带绿色信号的囊泡,并执行其基本功能:去除信号上的磷酸基团(这个过程称为去磷酸化),将信号转变回红色。
这项研究论证了PTEN的结构如何精确进化,以完成这项工作。该蛋白的一个结构域被结构化以与磁体结合;该蛋白的其他结构域催化磷酸去除反应。
同时另外一篇发表在Cancer Discovery杂志上的文章则指出了PTEN的另外一个作用机制,已知抑癌基因PTEN能够分解构成细胞膜的三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3),后者被认为与癌症发病有关。PTEN基因出现缺损后,实验鼠就会出现甲状腺良性肿瘤,但是并不会患上甲状腺癌。
研究人员发现一个称为INPP4B的基因也能够分解PIP3。PIP3量少的时候,由PTEN基因发挥作用,多的时候则INPP4B基因也发挥作用,两种基因合作防止PIP3异常蓄积。在发生癌变的过程中,先是PTEN基因丧失功能,由INPP4B基因负责分解PIP3,但最终该基因也丧失了功能,导致甲状腺癌。
还有一项发表在JBC杂志上的文章发现了paxillin是PTEN的一个新的互作伙伴蛋白,确立了paxillin和PTEN之间的直接联系。
研究人员证实在结肠癌Lovo细胞中过表达或抑制PTEN可分别导致paxillin表达下降或升高。此外,paxillin可以逆转PTEN介导的对Lovo细胞侵袭及迁移的抑制效应。在原位结肠癌裸鼠模型中过表达PTEN可以抑制肿瘤形成及进展。并且,他们证实PTEN蛋白质水平与人类结肠癌组织中的paxillin水平呈负相关。通过进一步的机制研究,研究人员鉴别出了paxillin启动子上的3个NF-kB结合位点,证实了paxillin是NF-kB的直接转录靶标。(转化医学网360zhyx.com)
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