Mol Cell：揭示抗癌药物雷帕霉素为何对某些癌细胞并无作用

  雷帕霉素在临床上一直被用作免疫抑制剂和抗癌制剂，其通过使得靶向蛋白TOR钝化来发挥作用，TOR蛋白对于正常细胞的生长非常关键，但其在肿瘤细胞中处于高度激活的状态；为了完成多种和生长相关的任务，TOR蛋白需要组装成为两种蛋白复合物TORC1和TORC2中的一种，然而TORC1可以被雷帕霉素所抑制，而TORC2并不会受影响。
  近日一项发表于国际杂志Molecular Cell上的研究论文中，来自瑞士日内瓦大学的研究人员通过研究描述了TORC2的结构，并且阐明了为何雷帕霉素并不能够影响TORC2的功能，这就使得研究人员可以开发出一种突变形式的TORC2，从而使得这种突变体对雷帕霉素敏感，为开发新型的研究工具来研究细胞中TORC2的功能提供帮助，同时TORC2结构和功能的阐明也为后期研究人员鉴别出新型药物来治疗癌症提供了一定的希望。
  利用雷帕霉素抑制TORC1可以直接来研究TORC1的功能，相比较而言，利用雷帕霉素难以研究TORC2的功能，于是研究者们学会了如何使得TORC2对雷帕霉素敏感，首先研究者们对TORC2的功能进行了确定，并且在三维角度下观察了组成该复合物的蛋白如何进行组装，研究者们发现，组成TORC2的亚基可以阻塞TOR上雷帕霉素的结合位点。
  随后研究者解释了为何雷帕霉素不能对TORC2发挥作用，通过剔除TORC2的亚基研究者们开发出了对雷帕霉素敏感的TORC2突变体，利用这种突变体作为一种新型工具，研究者们就可以阐明TORC2如何来刺激细胞生长。
  由于肿瘤具有快速的增殖能力，因此其往往更依赖于TORC1，从而对雷帕霉素高度敏感；然而这并非没有副作用，研究者希望有一天可以鉴别出一种内源性TORC2的特殊抑制剂，来用作抗癌制剂，从而为癌症患者带来福音。（转化医学网360zhyx.com）
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Molecular Basis of the Rapamycin Insensitivity of Target Of Rapamycin Complex 2
Molecular Cell doi:10.1016/j.molcel.2015.04.031
Christl Gaubitz1, 10, Taiana M. Oliveira2, 3, 10, Manoel Prouteau1, 10, Alexander Leitner4, Manikandan Karuppasamy2, Georgia Konstantinidou1, Delphine Rispal1, Sandra Eltschinger1, Graham C. Robinson1, Stéphane Thore1, 5, 6, Ruedi Aebersold4, 7, Christiane Schaffitzel2, 8, 11, , , Robbie Loewith1, 9, 11,
Target of Rapamycin (TOR) plays central roles in the regulation of eukaryote growth as the hub of two essential multiprotein complexes: TORC1, which is rapamycin-sensitive, and the lesser characterized TORC2, which is not. TORC2 is a key regulator of lipid biosynthesis and Akt-mediated survival signaling. In spite of its importance, its structure and the molecular basis of its rapamycin insensitivity are unknown. Using crosslinking-mass spectrometry and electron microscopy, we determined the architecture of TORC2. TORC2 displays a rhomboid shape with pseudo-2-fold symmetry and a prominent central cavity. Our data indicate that the C-terminal part of Avo3, a subunit unique to TORC2, is close to the FKBP12-rapamycin-binding domain of Tor2. Removal of this sequence generated a FKBP12-rapamycin-sensitive TORC2 variant, which provides a powerful tool for deciphering TORC2 function in vivo. Using this variant, we demonstrate a role for TORC2 in G2/M cell-cycle progression.