Cell Rep：科学家鉴别出了治疗耐药性黑色素瘤的新靶点

  近日，来自美国桑福德-伯纳姆医学研究所（Sanford-Burnham Medical Research Institute）的科学家在国际杂志Cell Reports上刊登了他们的最新研究成果，研究者发现一种特殊的分子改变会使得黑色素瘤对常见的药物BRAF抑制剂产生耐药性，而靶向这种特殊的分子路径（分子改变）或可帮助开发一种新型有效的策略来改善耐药性黑色素瘤患者的健康和生活质量。
  黑色素瘤是一种致死性的皮肤癌，每年其在美国会引发超过8000人死亡，大约有50%的黑色素瘤患者都是因为BRAF基因突变引发，而携带这种肿瘤的患者可以利用BRAF抑制剂进行治疗，尽管BRAF抑制剂可以快速而且有效地遏制肿瘤，但其作用却非常有限，因为大部分的肿瘤会在治疗数月之后产生耐药性。
  研究者Ze'ev Ronai博士说道，黑色素瘤会通过利用不同的信号通路来促进细胞生长，进而对BRAF抑制剂产生耐受性；而我们的研究则发现了一种名为JAK1的通路，其可以诱导黑色素瘤对BRAF抑制剂产生耐药性，因此靶向作用JAK1通路或可有效克服耐药性的发生，从而改善黑色素瘤对BRAF抑制剂的作用。
  文章中，研究者分析了黑色素瘤细胞系、携带人类黑色素瘤的小鼠以及人类活检组织样本中BRAF抑制剂的耐药性，结果发现在耐药性肿瘤中存在较高水平的JAK1，其可以增加表皮生长因子(EGFR)的表达，EGFR是一种受体酪氨酸激酶，其可以促进细胞的增殖，而JAK1的增加取决于较低水平的遍在蛋白连接酶RNF125，RNF125可以调节JAK1的表达。
  JAK1是已经被研究的调节性蛋白网络的一部分，而这些调节性蛋白网络主要负责细胞生长、分化、凋亡、炎症以及免疫反应，截止到目前为止，研究者并不清楚JAK1在黑色素瘤及其对疗法耐药性中的角色。
  通过理解低水平的RNF125对BRAF抑制剂产生耐药性的分子机制，研究者就可以开发出一种新型策略来将进行批准化疗法的患者同临床试验的患者进行对比分类，从而来调查是否靶向作用JAK1可以有效治疗那些肿瘤中RNF125水平降低的患者；当然确定是否单独使用JAK1疗法或联合EGFR也非常重要，总的来说本文研究对于后期开发治疗耐药性黑色素瘤的靶向疗法提供了一定的希望和帮助。（转化医学网360zhyx.com）
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Downregulation of the Ubiquitin Ligase RNF125 Underlies Resistance of Melanoma Cells to BRAF Inhibitors via JAK1 Deregulation
Cell Reports    doi:10.1016/j.celrep.2015.04.049
Hyungsoo Kimcorrespondenceemail, Dennie T. Frederick, Mitchell P. Levesque, Zachary A. Cooper, Yongmei Feng, Clemens Krepler, Laurence Brill, Yardena Samuels, Nicholas K. Hayward, Ally Perlina, Adriano Piris, Tongwu Zhang, Ruth Halaban, Meenhard M. Herlyn, Kevin M. Brown, Jennifer A. Wargo, Reinhard Dummer, Keith T. Flaherty, Ze’ev A. Ronaicorrespondenceemail
Despite the remarkable clinical response of melanoma harboring BRAF mutations to BRAF inhibitors (BRAFi), most tumors become resistant. Here, we identified the downregulation of the ubiquitin ligase RNF125 in BRAFi-resistant melanomas and demonstrated its role in intrinsic and adaptive resistance to BRAFi in cultures as well as its association with resistance in tumor specimens. Sox10/MITF expression correlated with and contributed to RNF125 transcription. Reduced RNF125 was associated with elevated expression of receptor tyrosine kinases (RTKs), including EGFR. Notably, RNF125 altered RTK expression through JAK1, which we identified as an RNF125 substrate. RNF125 bound to and ubiquitinated JAK1, prompting its degradation and suppressing RTK expression. Inhibition of JAK1 and EGFR signaling overcame BRAFi resistance in melanoma with reduced RNF125 expression, as shown in culture and in in vivo xenografts. Our findings suggest that combination therapies targeting both JAK1 and EGFR could be effective against BRAFi-resistant tumors with de novo low RNF125 expression.