Nature子刊：避免耐药性的无毒抗菌药

最近，研究人员开发出一种新的化合物，可专门攻击真菌感染而不会攻击人类细胞，可以转化为此类感染的治疗方法，并为避免抗生素耐药性的药物开发，指出了一条途径。

本研究是由美国伊利诺伊大学化学教授Martin D. Burke带领的一组化学、微生物学和免疫学专家完成，他们开发和测试了抗真菌药物――两性霉素B的几种衍生物。相关研究结果发表在最近的《Nature Chemical Biology》杂志。

Burke也是霍华德休斯医学研究所的医生，他指出，两性霉素B是医生对抗危及生命的真菌感染（侵入患者的血液和组织中）最后的、最好的防御。两性霉素已经使用了半个世纪，新的耐药病原菌株尚不能克服它。

但是，这种药物的问题在于，它是剧毒的，特别是对肾脏，从而限制了给患者施用的剂量。因此，侵袭性真菌感染仍有约50%的死亡率，每年可导致超过150万人死亡――超过了疟疾和肺结核。

Burke的研究小组先前发现，两性霉素B可通过靶定对细菌生理学必不可少的一个特定脂质分子，杀死酵母和真菌，这是这种治疗方法如此有效的原因所在，但它也能够与人体中的胆固醇结合，因此使得它变得如此有毒性。

在这项新的研究中，Burke研究小组进行了三个简单的化学步骤，将两性霉素B转化成更特异性结合真菌脂质而不是胆固醇的化合物。他们发现一些特定的衍生物，可在小鼠中非常有效地杀死侵入性酵母菌感染，而小鼠没有表现出任何毒性症状――甚至当剂量高于两性霉素B的致命剂量时。

研究人员担心，由于药物作用如此特异性，耐药菌株可能会出现地更快。然而，即使设法产生了使酵母具有耐药性的突变，研究人员发现，衍生品像原来的两性霉素B一样对耐药性捉摸不定，从而证明靶向药物和低耐药性并不相互排斥。

Burke他们一直怀疑，两性霉素B避免新耐药性的独特能力，与其异常的毒性之间，有着千丝万缕的联系。我们很惊讶也很欣慰地发现，这些衍生品也比两性霉素B更容易受到耐药性的影响，半个多世纪以来两性霉素B已经能避免患者新发展的耐药性。

国家一般医学科学研究所部分资助了这项研究，该研究所主任Jon Lorsch指出，了解这些基本化学过程的更多信息，可为医学的进展奠定基础。在这个例子中，一种药物如何与其靶点相互作用？这方面的详细知识不仅能够改善致命性真菌感染的治疗方式，而且也为设计抗菌药物指出了一条新途径。

由于两性霉素B是大批量制造的，因此新的化合物也可以大规模生产。REVOLUTION Medicines――Burke共同创立的一个公司，已授权用这些化合物，来开发最佳的候选药物，并从事临床研究。

Burke希望这种调整天然化合物的方法，能够使它们更具特异性和更少毒性，不仅为危及生命的真菌感染提供了更好的治疗方法，而且也有助于开发其他避免耐药性的药物。

Burke表示，更广泛地讲，这些结果表明，结合微生物特有的脂类，对于微生物生理学至关重要，可能是生产无毒但能避免耐药性的抗菌剂的一种更为普通的方式。（转化医学网360zhyx.com）