测序研究揭示了卵巢癌中的抗性复发突变

来自澳大利亚、英国和其他地方的研究人员对肿瘤和正常样品做了全基因组分析，这些肿瘤患者共有92名，都是具有高风险的浆液性卵巢癌患者，他们的初始肿瘤对疗法都具有不同程度的应答。但是在这些患者的玩期样本中，他们的肿瘤组织都具有了抗性。

这些测序结果发现了一个突变，这个突变在具有抗药性的原发性肿瘤中普遍存在，并且其与获得性抗性具有时间相关性。

“总的来说，我们的研究结果强调了异质性，并且在化疗的选择压力下，基因组出现了适应性，这表明，传统的化疗克服抗性，可能需要一些列的方法，”文章的通讯作者，隶属于澳大利亚墨尔本大学和伦敦帝国学院的Peter MacCallum癌症中心的David Bowtell和他的同事们这样说道。

至今为止，在卵巢癌中的基因研究已经证明，这些肿瘤的标记物往往具有广泛的结构变化。尽管在理解这种疾病的遗传特征方面取得了一定的进步，但是在卵巢癌的治疗方面并没有多大的改变。

在大多数情况下，高风险浆液性卵巢癌都是使用顺铂进行治疗的，这通常会促进一个暂时性的临床反应，但是在复发性的肿瘤中，这种应答往往会让位于抗性。

为了了解这个过程，Bowtell和他的同事们从92个高风险性浆液性卵巢癌患者的正常肿瘤样品部分进行了全基因组测序，平均构建了52倍覆盖率的肿瘤测序结果和40倍覆盖率的胚胎基因的测序结果。

对此，他们补充了转录组测序以及基于microRNA表达，拷贝数，甲基化分析的测序结果，这些结果是从这些患者中获得的114个肿瘤样品得到的。

与以前一样，研究小组发现，在原发性肿瘤中存在TP53和BRCA1突变，但是BRCA1基因会随着甲基化而失活。

近五分之一的原始肿瘤中含有CCNE1拷贝数增加-这种改变在没有BRCA1或者BRCA2通路途径问题的肿瘤中更加普遍。

成功逃避化疗的原始肿瘤也倾向于含有破坏肿瘤抑制基因的基因，包括RB1、PTEN，RAD51B和NF1。

然而研究小组在点突变样本中并没有检测到复发性，因此他们选择了BRCA1和BRCA2突变，这些突变在单克隆中回复到了野生型，并且帮助少数肿瘤获得了耐药性。

在具有获得性抗性的肿瘤中的其他功能，包括了BRCA1的启动子的甲基化确定的下调，或者在相比较于具有获得性抗性的同一个个体，其原始肿瘤也出现了变化。

同时，该团队还寻找了抗性或者复发性相关的启动子重组复合物，发现重组融合基因会印象称作ABCB1基因的启动子，该基因能够编码耐多药蛋白1（MDR1）。至少在某些具有获得性抗性的肿瘤中，这种融合显示出了能够增强药物外排的现象，例如可以讲某些化料药物，如紫杉醇外排出细胞。

“具有这种新的融合情况的确定的患者，在临床治疗中，化疗药物可能会对MDR1亚群不具有敏感性，可能需要使用MDR1抑制剂，或者那些对MDR1不敏感的新的PAPR抑制剂，”该研究的作者补充道。

不过，他们警告说，卵巢癌的适应性和异质性表明，防治卵巢癌可能需要多种方法联合使用。

（转化医学网360zhyx.com）

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