肿瘤药物潜在靶点PDK1

3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）是AGC蛋白激酶家族的主要调节器，是肿瘤磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路上的一个重要蛋白质，PDK1已经成为一类有潜力的肿瘤药物靶标。目前，尚未有成熟研发阶段的药物出现，对PDK1靶标的研发激起了研究者相当大的兴趣。

1.在研药物分析

以PDK1为靶标进行药物研发可以达到对多种疾病的治疗目的，据Thomson Reuters Integrity（2015-05-11）数据库显示，PDK1相关药物目前最高处于临床II期阶段，但遗憾的是，该临床II期化合物已经没有进展报告；另一个药物AR-12用于治疗成人晚期、复发的实体瘤或淋巴瘤处于临床I期阶段，值得一提的是，该药物在2015年4月30日获得孤独药称号，用于感染性疾病及兔热病的治疗。其他以PDK1为靶点的药物均处于临床前或生物测试阶段。

2.专利分析

自1998年PDK1蛋白质被发现，到目前为止，已经有超过 50件PDK1相关专利被发表，大多数属ATP类似物，与PDK1形成类似结合氢键模式，功能相当于ATP的疏水药效团。对结构独特的ATP结合口袋位点的识别，以实现PDK1抑制剂的选择性，是目前研究的挑战。

2.1 嵌合PDK1激酶

2014，Biondi等人从人类PDK1（hPDK1）获得一个嵌合型的PDK1专利，该嵌合PDK1专利结构类似于hPDK1，作者也提供了筛选化合物结合到PIF结合口袋别构位点模仿PDK1的方法，该激酶与AGC激酶的PIF口袋发生作用。

2.2 杂环化合物

艾迪克公司和Sunesis制药公司的PDK1抑制剂专利是一些杂环化合物，这些化合物的组合使用也可用于治疗PDK1介导的疾病。它们的敏感性在1.5~443nM之间，最大抑制作用达nM水平（IC50≤0.1μM）。该专利提供的治疗方法是通过减少PDK1介导的AKT磷酸化发挥作用。

2.3 吡啶酮类

勃林格殷格翰公司于2011年11月申请了一类吡啶酮类PDK1抑制剂专利。这类化合物适用于治疗细胞过度或异常增殖引起的疾病，并对各类组织肿瘤有效果。另外，该专利也可作为pi3k-akt-pdk1信号通路活化的指标。

2.4 默克公司专利

2013年，默克公司申请了一系列3-杂芳基-取代吡咯[2,3b]吡啶衍生物作为PDK1抑制剂的专利，推荐用于结肠癌和乳腺癌治疗。这些化合物作为蛋白激酶抑制剂，尤其是包括PDK1在内的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，它们的活性IC50值范围在0.5nM至10M之间。

2.5 先灵葆雅公司专利

近年来，先灵葆雅公司发表了一系列高度选择性抑制PDK1的衍生物。在2012年，该公司开发的噻唑酰亚胺衍生物作为PDK1抑制剂，这些化合物能够有效地抑制癌症细胞的扩散及其他PDK1信号通路异常表达的状况，共有47个衍生物，活性值IC50范围从1nM至高于1μM。这些化合物在治疗人及动物肿瘤及其他非肿瘤增生性疾病中显示出了一定的治疗效果。此外，在2012年，先灵葆雅公司披露了一系列杂环甲酰胺衍生物作为PDK1抑制剂专利用于控制癌细胞增殖，该专利共包含53个化合物，活性IC50值范围同样是在1nM至高于1μM不等。早在2011年，先灵公司就已经报道了一系列对PDK1具有抑制活性的化合物专利，专利中阐述了这些化合物及其组合物用于治疗各类肿瘤的方法。

2.6 犹他大学研究基金会

2012年，犹他大学研究基金会发表了取代的3-（1H苯并[d]咪唑-2 -基）-1H-吲唑类似物、衍生物及其他相关化合物专利，它们均表现出了对PDK1的抑制活性。这些化合物中的21个类似物的IC50值范围为143nM至100μM之间。

2.7 变构调节剂

由于PDK1同时与ATP其他蛋白激酶的结合口袋具有相互作用，所以目前大多数作用于PDK1的化合物具有ATP竞争性，很多研究者试图开发变构激酶抑制剂，用于靶向作用其他蛋白质，PDK1相互作用片段PIF及磷酸肌醇结合位点是PDK1的两个选择性变构结合位点。2012年，德国萨尔大学研究者获得了突变形式的蛋白激酶，用于识别PIF结合蛋白激酶变构位点结合口袋的化合物，同时，他们也建立了一个筛选变构调节剂的平台，筛选出对PIF-结合口袋及ATP结合位点的诱导局部构象调节的小分子。

3.小结

大量证据已经证实了PDK1的抗癌靶标性，开发靶向PDK1的药物是肿瘤治疗有潜力的研究领域，对PDK1的药物开发在制药行业产生了一定的研究热度，Merck、Boehringer、Pfizer、Sunesis、Novartis 、Biogen、Bayer等各公司目前都有PDK1项目处于临床前研究阶段。从本文综述的PDK1抑制剂专利来看，多数是ATP类似物的形式，而且并没有选择性PDK1抑制剂进入晚期研发阶段。不同专利类型及假定的各种结合位点及不同亲合力模式的PDK1抑制剂的研究，将为靶向PDK1药物研发提供了更多的机会。小分子PDK1抑制剂是一个令人期待的肿瘤治疗手段，希望通过本文对PDK1相关专利化合物介绍，对科学家们进行PDK1相关细胞功能及治疗效果的研究提供一些思路，最终应用于癌症的治疗。（转化医学网360zhyx.com）