GNB3

GNB3为G蛋白β3亚单位编码基因，G蛋白是一种镶嵌于细胞膜上的异源三聚体，在细胞膜和效应蛋白之间的信息传递过程中起介导作用。G蛋白由α、β和γ亚单位组成，GNB3主要编码β亚单位。G蛋白在信号传导过程中起“分子开关”作用，介导许多刺激血管活性和血管增生的细胞内效应。国内外多项研究表明，该基因上的多态现象与高血压、肥胖、胰岛素抗性、高血压用药等存在相关性[1]。

基因结构

GNB3基因全称guanine nucleotide binding protein(Gprotein),beta polypeptide 3，G蛋白β3亚单位基因，位于第12号染色体12p13位置。GNB3基因全长7.2kb，mRNA全长1,923nt，由11个外显子和10个内含子组成，编码341个氨基酸残基的蛋白。

基因分子生物学功能

G蛋白（G protein）全称为鸟苷酸结合蛋白，是指任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称，但通常所说的G蛋白仅仅是信号转导途径中与受体偶联的鸟苷酸结合蛋白。这是一种镶嵌于细胞膜上的异源三聚体，在细胞膜和效应蛋白之间的信息传递过程中起介导作用。现已发现了G蛋白家族中的若干成员，他们的共同特征是：

（1）G蛋白是由α、β和γ亚单位组成异聚体，GNB3主要编译β亚单位；（2）具有结合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶（GTPase）的活性，能将与之结合的GTP分解形成GDP；（3）其本身的构象改变可进一步激活效应蛋白（effector proteins），使后者活化，实现把细胞外的信号传递到细胞内的功能。

在静息状态下，G蛋白以异三聚体的形式存在于细胞膜上，并与GDP相结合，而与受体则呈分离状态。当配体与相应的受体结合时，触发了受体蛋白分子发生空间构象的改变，从而与G蛋白α亚单位相接触，这导致α亚单位与鸟苷酸的亲和力发生改变，表现为与GDP的结合亲和力下降，与GTP的亲和力增加，故α亚单位与GTP结合。α亚单位与GTP的结合诱发了其本身的构象改变，这一方面使α亚单位与β、γ亚单位相分离，另一方面促使与GTP的结合的α亚单位从受体上分离，成为游离的α亚单位，这是G蛋白的功能状态，能调节细胞内的效应蛋白的生物学活性，实现细胞内外的信号传递。当配体与受体结合的信号解除时，完成了信号传递作用的α亚单位同时具备了GTP酶的活性，能分解GTP释放磷酸根，生成GDP，这诱导了α亚单位构象的改变，使之与GDP的亲和力增加，并与效应蛋白分离。最后，α亚单位与β、γ亚单位结合，恢复到静息状态下的G蛋白。β亚单位的浓度调节着G蛋白的作用强度，β亚单位的浓度越高，越趋向于形成静息状态的G蛋白异三聚体，因而G蛋白的作用就越小；反之，β亚单位的浓度越低，越有利于α亚单位处于游离状态，因而G蛋白的作用越大。

G蛋白在信号传导过程中起“分子开关”作用，介导许多刺激血管活性和血管增生的细胞内效应，在高血压病的发生、发展过程中发挥重要作用。有研究显示，细胞外血管活性多肽、生长因子及细胞因子均通过激活血管平滑肌细胞膜上的G蛋白，控制血管平滑肌细胞的舒缩、合成、分泌、分化、迁移和增生等功能。G蛋白对维持血管壁的完整性以及调节血管张力起着极为重要的作用。此外，机械牵拉(前、后负荷的上升)、固醇类物质、甲状腺激素、血管紧张素、加压素和一些生长因子等等，可以通过膜受体偶联的G蛋白引起心肌细胞肥大。所以，G蛋白含量异常及功能紊乱，均与高血压病、动脉粥样硬化、冠心病等有极为密切的关系。

研究显示，血管信号转导功能改变是血管阻力增高和EH的发病机制之一。在EH病人中，β受体介导的腺苷酸环化酶(Adenyl cyclase，AC)激活降低，提示与AC激活有关的跨膜信号转导系统异常。G蛋白直接与AC激活有关，它分为刺激性G蛋白( Stimulatory G protein，Gs)和抑制性G蛋( Inhibitory G protein，Gi)等，Gs激活AC，Gi抑制AC。

参与的通路

G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，分为两类：（1）由α、β和γ亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；（2）小分子G蛋白，为分子量21-28kD的小肽，只具有G蛋白α亚基的功能，在细胞内进行信号转导。目前发现的G蛋白偶联受体(G protein coupling receptors，GPCRs)已达300种以上，它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越膜，构成7次跨膜受体。当受体被配体激活后，G蛋白α亚基上的GDP为GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ两部分，它们可分别与效应器作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭，或通过产生第二信使影响细胞的反应。Gα上的GTP酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。此时，Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体。

配体通过G蛋白偶联受体激活G蛋白进一步调节细胞代谢而实现信号转导过程，但G蛋白的效应蛋白则比较复杂，所激活的效应蛋白的种类取决于细胞的类型和α亚单位的类型。包括离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶A2、以及磷酸二酯酶等。一般认为离子通道为效应蛋白的配体－受体作用（或G蛋白的效应）快速而短暂，而以酶分子为效应蛋白的配体－受体作用（或G蛋白的效应）缓慢而持久。

G蛋白参与的调控途径主要有：
腺苷酸环化酶途径(Adenylyl Cyclase Signal Transduction Pathway)
在腺苷酸环化酶(adenylylcyclase，AC)信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白，Gs与Gi。它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度，进而影响细胞的功能。β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs增加AC活性，促进cAMP生成。而α肾上腺素能受体、M胆碱能受体及血管紧张素Ⅱ受体等激活则与Gi偶联，经抑制AC活性减少cAMP的生成。cAMP可激活蛋白激酶A (protein kinase A，PKA)，引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。例如，肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加，通过PKA促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解。心肌β受体兴奋引起的cAMP增加经PKA促进心肌钙转运，提高心肌收缩力。进入核内的PKA可磷酸化转录因子CRE结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB)，使其与DNA调控区的cAMP反应元件(cAMP response element，CRE)相结合，激活靶基因转录。

腺苷酸环化酶信号转导途径