郑颂国和李斌联合课题组发现调节性T细胞功能调控新机制

2015年6月9日，国际著名学术期刊《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, PNAS）在线发表了中山大学第三附属医院临床免疫中心郑颂国和中国科学院上海巴斯德研究所李斌联合课题组的最新研究成果“Inflammation negatively regulates FOXP3 and regulatory T cells function via DBC1”(在炎症环境下乳腺癌缺失分子1调控FOXP3蛋白和调节性T细胞功能)。该项研究发现了转录因子FOXP3蛋白的新结合蛋白DBC1，从而揭示了炎症条件下调控调节性T细胞功能的新机制。

调节性T细胞能够抑制过度的免疫反应，对于抑制自身免疫性疾病，维持整个机体的免疫稳态以及在感染状态下调控免疫反应起着非常重要的作用。调节性T细胞功能失调，会导致严重的自身免疫病以及炎性疾病，包括I型糖尿病，风湿性关节炎，多发性硬化综合征症以及系统性红斑狼疮等。FOXP3是调节性T细胞的重要转录因子，FOXP3蛋白的表达以及其稳定性直接调控调节性T细胞的功能。当前的研究显示，FOXP3通过与不同的蛋白结合形成复合体，有序且精准的调控调节性T细胞的功能。然而，人们至今仍然不清楚FOXP3复合体在不同生理和病理状态下的调控机制。

联合课题组的研究人员通过串联亲和层析和质谱方法，发现了FOXP3复合物新的组成成分，乳腺癌缺失分子1（Deleted in Breast Cancer 1, DBC1）。研究人员发现DBC 1能够和FOXP3蛋白直接相互作用，并能在炎症条件下促进FOXP3蛋白的降解。在自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）和关节炎模型中，Dbc1敲除小鼠与野生型小鼠比较，敲除小鼠的发病滞后且病症更轻，FOXP3蛋白更稳定，Treg的抑制活性更强。另外，研究人员还发现，胱天蛋白酶8（Caspase 8）介导炎症条件下DBC1对FOXP3功能的调控。抑制胱天蛋白酶8的活性或者下调胱天蛋白酶8的表达，能够逆转炎症条件下FOXP3蛋白的降解。该项研究成果揭示了在炎症条件下FOXP3复合物的新调控机制，为今后自身免疫病的治疗提供了新的思路和靶标。

目前的工作是二位教授工作的延伸。郑颂国教授在国际上首先发现了诱导性调节T细胞的分化途径，并且首先发现了维甲酸可以稳定炎症状态下的Treg细胞的稳定性。李斌教授注重Treg细胞的乙酰化研究并且在此领域为国际领先工作。李斌教授的博士研究生高雅懿、郑颂国教授的博士后唐嘉佑为文章的并列第一作者。目前，高雅懿赴美国NIH担任博士后进一步深造，唐嘉佑已经分配在同济大学免疫学研究所工作。

该项研究获得国家自然科学基金委员会重点及面上项目、科技部973项目、上海市科委基础重点项目，中科院百人计划以及中山大学百人-领军人才计划等经费的支持。（转化医学网360zhyx.com）