Nature子刊：蛋白质如何调控基因表达

在细胞内，DNA紧紧盘绕，并与几种蛋白质包装成一种称为“染色质”的结构，这可让DNA适应细胞环境，同时也防止基因在错误的时间表达。在一个化学“条码”的指导下，专门的效应蛋白可以结合染色质，解开它或进一步压缩，以激活或沉默基因。该系统对生物学和医学（例如癌症研究）具有巨大的影响。然而，效应蛋白-染色质相互作用的效率，一直是难以捉摸的，特别是由于两者之间的弱约束力。瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家，通过同时跟踪一个分子的这些相互作用，首次发现，一种重要的效应蛋白如何快速寻找与其他同类配对的染色质结合位点。这一巧妙的分子机制发表在六月十八日的《自然通讯》（Nature Communications）。

包装DNA

每一个人体细胞都包含长达1.8米的DNA。为了合适大小，DNA被紧紧裹在线轴形的蛋白质（组蛋白）中，组蛋白将其封装为0.09毫米――长度减少了20000倍。组蛋白-DNA复合物被称为染色质。通过它，细胞可以通过解开包装DNA的哪个部位，调节哪些基因在任何给定的时间是活跃的。相反，细胞可以通过形成紧凑、致密的染色质纤维而“抑制”基因。所有这一切都是由“效应”蛋白完成的，它附着于染色质上，并改变其三维结构，打开或压缩包含感兴趣基因的DNA。

这一机制是由众多生物学和医学领域探索的，如遗传学和癌症研究，因为它是调节一个细胞中基因的关键。然而，我们对“这样一个关键的系统有多高效”的理解还有差距，因为效应蛋白和组蛋白之间的结合太弱。科学家们已经提出了几种理论，但问题一直存在。

更快，而不是更强

Beat Fierz 在EPFL的实验室已经表明，一个主要的效应蛋白通过更强烈地结合染色质，而不是与其更快地结合、再结合，来增加其效率。这个蛋白质称为HP1α，可相对容易地从染色质上分离，在与DNA相互作用的蛋白质当中，这是常见的。为了弥补这一“松散结合”，HP1α可加快其结合率，但也会成对地在一起，最大化它的结合位点

科学家们用单分子测量――一种高度敏感的实验方法。在之前，这项技术从来没有用于这方面，可让研究人员实时观察到与染色质相互作用的单个HP1α蛋白质。该团队还合成了含有适当化学标识符的染色质纤维，并且他们用这个系统来探讨不同条件和实验参数下的HP1α结合。

除了结合率的增加之外，科学家们还发现，当HP1α连接到其他HP1α蛋白成为二聚体时，它能增加其结合位点，这样，它就可以最大限度地与染色质相互作用。重要的是要记住，细胞内的相互作用并不是静态的；分子不断地连接和断开，往往争夺相同的位置。通过提高其结合速度，并增加其结合位点，HP1α有更好的机会更久地结合染色质，从而调节基因的表达。

由于这一机制对细胞增殖和生长的重要性，所以在癌症研究和有问题的基因调控所造成的疾病中，它有着特殊的意义。现在，Fierz的团队正努力将他们的单分子方法进行扩展，来研究更复杂的过程，特别损伤DNA是如何修复的。他说：“我们要观察发生的复杂生物学现象，并在定量水平上理解它。我们的化学方法使我们能完全控制蛋白质-染色质动力学，当前的研究为这些前所未有的见解，打好了基础。”（转化医学网360zhyx.com）