预防结直肠癌：内镜摘除CRA和化学预防

最新统计数据显示，2012年全球结直肠癌（colorectal cancer）新发病例逾136万，因结直肠癌死亡的人数为69.4万，居所有恶性肿痛的第4位。我国目前结直肠癌的发生率和病死率分别位于恶性肿瘤的第3和第5位，且有明显增长之趋势。

内镜下摘除CRA

大多数指南建议＞50岁的一般人群应进行结直肠癌和结直肠腺瘤（colorectal adenoma，CRA，占全部结直肠癌癌前疾病的85%甚至更高）的筛查，并以包括内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）或电凝圈套等手段切除病变。

在全面肠镜筛查并切除最大径＞5mm的CRA患者中，与对照人群相比，结直肠癌的发病率减少76%～90%。但是，问题是内镜下切除后CRA的4年再发率高达46.7%，甚至11.2%发展为进展性CRA，0.6%演变为结直肠癌。某些CRA摘除后3年的再发率高达40%～50%。因此，对CRA的初发或摘除后再发，要进行化学预防。摘除后的随访与监测，是各种指南或共识意见的重点。东西方国家的随访间期明显不同，但均要求根据CRA的最大径、数量、绒毛状结构和上皮内瘤变程度等情况进行调整。

化学预防

阿司匹林等NSAID和环氧合酶2抑制剂：观察性研究发现，规律服用阿司匹林可降低结直肠肿瘤的发生危险，包括腺瘤再发率降低21%，使进展期CRA复发率降低37%。但学者们认为服用阿司匹林预防结直肠癌至少持续6年，而且每周14片（325mg/片）以上者效果较佳。因此，也须认真考虑长期服用该剂量的潜在危害，以及审慎考虑其不良反应和费用-疗效比。新近研究认为预防结直肠癌的效果受近MyC基因的SNPrs6983267影响。

环氧合酶2抑制剂塞来昔布（celecoxib）已被美国FDA批准用于预防家族性腺瘤样息肉病，25mg/d罗非昔布（rofecoxib）也可减少家族性腺瘤性息肉病。但两者尤其是后者具有明显的心血管毒性，对于一般危险度的人群来说，其并非合适的预防方法。

关于叶酸预防结直肠癌：人群的流行病学调查，饮食中低叶酸有促进结直肠癌发生的作用。增生性息肉患者和女性进展型CRA患者的发生率与结肠黏膜活组织检查中叶酸浓度呈负相关。对于叶酸在结直肠癌发生和预防中的作用出现争议，有学者对叶酸预防人结直肠癌提出了质疑。笔者认为叶酸适用于预防CRA的初次发生，而对于CRA摘除后再发的预防，则以基础叶酸水平较低者应用较妥。即CRA的形成和癌的形成是在不同时间点的，可能需要不同的化学预防剂，干预随访时间和剂量的确定最为重要。

钙和维生素D对结直肠癌预防的临床作用：临床试验证明补充钙剂可减少CRA的再发。维生素D的摄入与结直肠癌发生危险呈负相关，且血中25羟维生素D水平与结直肠癌发生的危险性呈负相关。该预防作用的发挥与抑制Wnt-β-catenin通路有关。

其他：有Meta分析认为维生素A/C/E的摄入与CRA的发生无关。目前正在进行姜黄素（curcumin）和白藜芦醇（resveratrol）预防结直肠癌的临床试验，但尚未有结果。

肠道微生态和肠道免疫决定着肠道稳态，也在某种程度上代表结直肠的环境因素，影响着结直肠癌的发生、发展。肠道菌群失调、胆汁酸代谢异常与结直肠癌发生、发展以及治疗等有着密切关系。目前发现与结直肠癌发生相关的可能病原菌主要包括具核梭杆菌、致病性大肠埃希菌、脆弱拟杆菌等，故有学者提出可通过调节肠道菌群而影响和预防结直肠肿瘤发生、发展。如果能阐明肠道不同菌群通过胆汁酸代谢的致瘤作用及制剂，将有利于针对不同菌群研究益生菌，提供微生态制剂，对于阐明结直肠癌的发病机制和预防将起到重大作用。

总而言之，预防其发生是有效管理和控制结直肠癌的关键。尽管目前可通过改善生活习惯、调节饮食结构、筛查、内镜下CRA摘除和定期随访及化学药物治疗来降低结直肠癌的发生率，但是实际上并非都奏效。临床实际工作正期待着临床医师们发现和确定更适合于平均危险度和高危人群的不同预防策略。

（转化医学网360zhyx.com）