淋巴瘤治疗已走向精准医学之路

  针对2015美国临床肿瘤学会年会（ASCO2015）上展现的造血与淋巴系统恶性肿瘤领域的进展，记者采访了哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授，马教授用精炼的语言概括为，“淋巴瘤和多发性骨髓瘤治疗进展比较快，白血病治疗研究相对停滞；免疫疗法研究‘冲锋在前’，接下来是靶向药物之间的联合以及靶向药物与新的小分子抑制剂或化疗药物联合的研究。”

  淋巴瘤：治疗研究进展及趋势非常超前
  对于本次ASCO年会公布的淋巴瘤的治疗研究进展，马教授给予了高度的赞赏，他表示，“由于淋巴瘤领域新型靶向药物的研发以及新的联合用药方案、新的治疗理念（如免疫治疗）不断推出，使得淋巴瘤在本次ASCO年会上展现了广阔的发展前景，比白血病的进展要快得多。本次年会上公布了约570余篇关于淋巴瘤的研究，以美国为主、欧洲和亚洲为辅，靶向药物研发依然是主流。”
  慢性淋巴细胞白血病
  从2014年至今，美国食品与药物管理局（FDA）一共批准了5种新药用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗。例如，BTK抑制剂ibrutinib（依鲁替尼）和PI3K抑制剂idelalisib用于治疗复发/难治CLL疗效很好，显著延长了28%患者的无进展生存（PFS）期，目前才观察了3～5年，总生存（OS）期还未达到。这两种口服靶向药物的问世代表了非化疗药物治疗复发/难治CLL的良好前景，并且患者在门诊就可以接受此两种药物的治疗。两个新型的抗CD20的单抗??obinutuzumab和ofatumumab联合苯丁酸氮芥用于初治CLL已获得较好的疗效。
  抗凋亡蛋白BCL-2在CLL中广泛表达，第2代BCL-2抑制剂ABT-199单药治疗复发/难治或化疗失败的CLL的Ⅱ期临床研究也显示出了很好的疗效。
  来那度胺＋利妥昔单抗（R2方案）治疗初治CLL也获得了很好的疗效，客观有效率（ORR）达到95%，明显高于以往治疗CLL的方案。
  弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
  利妥昔单抗问世后，R-CHOP（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）方案已使60%患者的生存获得改善，DLBCL10年的OS率已经提高了20%，但仍有30%患者复发或治疗失败，使得大家开始寻找新的药物。但是，利妥昔单抗问世15年来，研发用于DLBCL的新药非常少。开展的研究主要对其进行分子分型给予相应的治疗。例如，对于表达P53蛋白的患者，就需要应用依托泊苷、mTOR抑制剂、硼替佐米等。对于ABC亚型、NF-κB通路活性比较高的患者，硼替佐米提高了30%的疗效，所以FDA已经批准硼替佐米联合R-CHOP用于治疗ABC亚型（非生发中心）DLBCL。
  对于新诊断的双打击MYC阳性DLBCL，现在正在进行扩大Ⅲ期研究。
  外周T细胞淋巴瘤
  这是一类多见于亚洲人群的疾病，当前基本没有一线方案，复发后生存率非常低。从2009年至2015年，FDA共批准了5种药物治疗外周T细胞淋巴瘤，单药治疗的有效率只有25%左右，完全缓解（CR）率为8%～20%，ORR最高为28%。
  组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）已在外周T细胞淋巴瘤的治疗中显示了良好的疗效。第2代和第3代HDACi联合化疗、免疫调节剂来那度胺，使患者复发后存活时间由数月延长至16个月，复发后的缓解率由20%左右提高到68%。
  我国学者有1个口头报告、2个壁报关于外周T细胞淋巴瘤的研究在本次ASCO会议上发布。我国自主研发的HDACi西达本胺已经使用400例次，在本次会议上受到与会者的重视，单药有效率是28%，我国正在全力以赴对该药进行扩大Ⅱ期和Ⅲ期研究。
  其他类型淋巴瘤治疗进展
  FDA批准了BTK抑制剂依鲁替尼用于复发/难治滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，3年的应用显示了很好的前景，ORR可以达到78%左右，但PFS和OS都未达到，这需要约15年的时间才能获得相应的结果。
  程序性死亡分子1（PD-1）抑制剂过去仅用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤的治疗研究，从2014年开始，美国研究者开始报告其在霍奇金淋巴瘤中获得了良好疗效，研究纳入23例复发/难治晚期（Ⅲ～Ⅳ期）霍奇金淋巴瘤患者，大多数都经过3线治疗甚至移植治疗失败或抗CD30单抗治疗失败，每两周接受1次PD-1抑制剂，直至病情进展，中位随访40周，ORR87%，其中17%获得CR，副作用小，无死亡病例，所以FDA从“绿色通道”授予PD-1抑制剂治疗复发/难治霍奇金淋巴瘤的“突破性疗法认定”的称号，当前正在进行扩大Ⅱ期研究。
  靶向药物+化疗逐渐进入一线治疗
  美国和中国均已批准硼替佐米用于套细胞淋巴瘤治疗，从ASCO2014上报告的Ⅲ期临床研究中的487例至今共治疗676例患者，硼替佐米联合RCAP（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋多柔比星＋泼尼松）与RCAP相比，获得PFS期显著延长（P＜0.001），副作用可控制，治疗相关死亡率2%左右，提示硼替佐米联合RCAP的VRCAP方案有望成为不能进行骨髓移植的初治套细胞淋巴瘤的一线治疗方案。治疗淋巴瘤一直以化疗为主，而现在治疗复发/难治淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤），靶向药物联合化疗或双靶向药物都获得很好疗效。将来在恶性淋巴瘤领域，可能用非化疗方案能治愈部分淋巴瘤（包括CLL）。
  CAR-T免疫治疗
  嵌合抗原受体基因修饰T细胞（CAR-T）属于一种新的免疫治疗技术，令细胞免疫治疗、生物治疗不再“沉默”，已经有了一定的突破。美国12个肿瘤中心（包括纪念斯隆-凯特林癌症中心、M.D.安德森癌症中心、梅奥诊所等）的研究者对CAR-T、进一步用CAR-K（NK细胞毒杀伤免疫疗法）进行了临床应用，多家大型国际制药公司出巨资（100亿美元以上）支持，载体由慢病毒改为转录因子??粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），主要携带CD19、4-1BB、CD28等，通过特异性的标志和免疫反应，使白血病和淋巴瘤获得较好的疗效。
  本次大会上报告，从2012年至今，468例患者（B细胞淋巴瘤或急性B细胞淋巴白血病）接受CAR-T治疗，年龄12～76岁。美国宾夕法尼亚大学的研究者报告其CR率可达到92%，39例患者中36例获得了CR，最长持续时间已达38个月，且与肿瘤负荷、早晚期无关。研究者认为，CAR-T治疗有望代替传统造血干细胞移植。但是，CAR-T治疗副作用大，有炎性暴发因子综合征的出现，却未找到自杀基因，患者须在重症监护室（ICU）接受严密监护，严密监测肾衰竭、肝衰竭、血液衰竭等的出现并进行处理；此外，CAR-T治疗费用昂贵，每疗程约100万美元。
  因此，FDA已发出警告，必须尽力检测和评估患者接受该治疗的安全性，也告诫制药公司除了经济效益和商业目的以外，最主要的是必须有临床疗效和安全性，CAR-T治疗必须规范、标准并进行质量控制。现在已找到更好、更安全的方法??CAR-K，细胞数减低，在减低预处理的情况下进行免疫治疗，当前正在用于白血病和淋巴瘤的研究。
  总体而言，免疫疗法已是治疗黑色素瘤、肺癌、白血病和淋巴瘤的主流，但副作用不能忽视，应规范进行临床试验。
  白血病：治疗研究进展相对较慢，已进入“瓶颈期”
  慢性髓细胞白血病
  因第1代、2代、3代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的相继问世，慢性髓细胞白血病（CML）也成为了可以治愈、可以长期生存的慢性疾病，欧美国家12年完全缓解（CR）率可达88%，已不再是以移植为主的疾病。接下来就是解答如何根治以及是否能停药的问题。最新的研究显示，对基因全部转阴的患者停药（全球已经停药986例患者）后42%复发，但再次使用后，58%的患者获得再次缓解。
  急性髓细胞白血病
  低危组不用移植，化疗5年生存率超过80%，72%通过化疗就可以治愈。中危组大部分需要大剂量阿糖胞苷和移植治疗，治愈率只有58%。高危组20%的患者接受任何治疗方法都无法长期生存，通过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）获得约38%的有效率。所以低危和中危患者都是以化疗为主，而高危患者化疗缓解后必须进行allo-HSCT。在急性髓细胞白血病（AML）患者中也进行残留白血病检测（MRD），已通过流式细胞法、分子生物学及基因检测进行精准检测以指导个体化治疗。
  最近有几个靶向药物用于AML的Ⅰ期和Ⅱ期研究都显示有效，但Ⅲ期研究是阴性结果，至今还未找到对其疗效很好的药物。
  急性淋巴细胞白血病
  美国儿童血液中心研究者总结了14000余例儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）资料，治愈率在标危组为92.4%，在高危组为83.6%，所以14岁以下ALL基本可治愈，不再行移植，且药物使用更简单，以左旋门冬酰胺酶为主，不再多用蒽环类药物。对于儿童ALL复发，除了allo-HSCT外，还有嵌合抗原受体基因修饰T细胞（CAR-T）治疗及靶向CD30、CD25的药物。14～35岁青少年、青壮年ALL可通过儿童ALL强化方案获得较好疗效，50%～60%可获得5年无疾病生存。但是，成人（35岁以上）ALL治疗不容乐观。（转化医学网360zhyx.com）