三联疗法有效治疗BRAF突变mCRC？

近期，根据一项提交在2015年ASCO年会上的I/II期研究结果显示，dabrafenib（Tafinlar）、trametinib（Mekinist）和帕尼单抗（维克替比）三药联合治疗既往治疗过的BRAFV600E-突变的转移性结直肠癌（mCRC），客观有效率可达26%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月^[1]。

“与dabrafenib联合帕尼单抗或dabrafenib联合trametinib相比，dabrafenib、帕尼单抗和trametinib的三联疗法在BRAF突变的结直肠癌治疗上更有优势，”首席研究者Chloe E.Atreya（医学博士，哲学博士，旧金山加利福尼亚州大学医学系副临床教授）在演讲中提到。“显著的皮肤毒性反应会导致用药减量、中断和延迟。有意思的是，dabrafenib可能会减少帕尼单抗和trametinib引起的皮肤相关毒性反应。”

BRAF突变在转移性结直肠癌患者的发生率约8%，并且与预后不良相关。BRAF突变的转移性结直肠癌患者的中位总生存期为13.4个月，而BRAF野生型则可达到37.1个月，Atreya解释。

前期研究已经表明，单一的BRAF抑制剂对CRC是无效的，而MEK联合BRAF抑制剂仅为中度有效。该研究的理论基础是在dabrafenib和trametinib基础上加入帕尼单抗，将对磷酸-ERK信号通路造成更有效的封锁。

I/II期研究的第一组中，20例患者接受了dabrafenib 150mg，每日两次，帕尼单抗每2周6mg/kg。35例患者接受了dabrafenib、trametinib和帕尼单抗，其中24例接受了II期研究推荐用量dabrafenib 150mg，每日两次，帕尼单抗每2周6mg/kg，trametinib 每日2mg。另外，对不同的两组即BRAF突变mCRC患者（12例）组和对EGFR抑制剂抵抗的患者（2例）组给予帕尼单抗联合trametinib治疗。

两联用药治疗后进展的患者可以接受三联治疗。研究数据截止至2015年3月16日，其中有6例患者已从两联用药组进入到三联治疗组。然而，有关这些患者的结果数据尚未公布。

在三联治疗组中，女性患者占大部分（63%），其ECOG评分为0分（57%）或1分（43%）。BRAF突变CRC常见于右结肠肿瘤（71.4%）。所有患者既往均接受过治疗，有54%的患者接受过三线或以后的治疗。该项研究的主要终点是ORR，次要评价指标为PFS。

dabrafenib联合帕尼单抗组的ORR为10%，包括1例完全缓解（CR）和1例部分患者（PR）。三联治疗组ORR为26%，其中1例CR，8例PR。另外，三联治疗组中21例（60%）患者疾病稳定，总疾病控制率为86%。三联治疗组未经确认的有效率可达34%，Atreya补充道。

dabrafenib两联用药组，有25%的患者治疗持续时间＞6个月。三联治疗组，有26%的患者治疗持续时间＞6个月，有11%的患者用药超过一年且仍在接受治疗。三联治疗组的中位疗效维持时间为5.4个月。

“三联疗法与dabrafenib联合帕尼单抗的两联用药相比，取得了更加持久疾病控制，该研究中三联治疗组有4例患者用药超过一年且仍在接受治疗，”Atreya说。

dabrafenib和trametinib两联用药组的中位PFS分别为3.4个月（95%CI 2.6-5.8）和4.1个月（95%CI，2.6-4.5）。三联治疗组的中位PFS为4.1个月（95%CI，2.8-5.5）。

三联治疗组，帕尼单抗剂量爬坡研究中，接受较低剂量的患者，即帕尼单抗每两周4.8mg/kg，取得结果更佳。在这个较低剂量水平上，trametinib为1.5mg/d，同时联用dabrafenib（2例），患者ORR为67%，中位PFS为10.1个月。同样的帕尼单抗低剂量水平的三联治疗组中，当trametinib为2mg/d（2例）时，患者的ORR为50%，中位PFS为9.0个月。

“虽然该研究的数据较少，但我们注意到此队列中患者对帕尼单抗药物的依从性良好且既往接受过的疗程数较少，这需要进一步研究。”Atreya解释道。

三联疗法中发生的全部不良事件最常见的为腹泻（77%）、皮炎痤疮（57%）、疲劳（51%）、恶心（49%）、皮肤干燥（49%）、发热（46%）、食欲下降（46%）和低镁血症（37%）。三联治疗组中3级腹泻和3级皮炎痤疮的发生率各有9%。Dabrafenib两联用药组，有60%的患者伴有明显的皮肤痤疮，45%的患者发生腹泻（均为1/2级）。

在三联疗法中有94%的患者可观察到皮肤毒性反应。总体上，在三联治疗组中有36%的患者因为该毒性反应需要减少用药剂量或延迟用药。

“皮肤病毒性是用药减量、延迟和中断的最常见原因。帕尼单抗联合trametinib治疗的患者，其皮肤相关的毒性反应广泛，”Atreya说。“尽管数据不多，但我们在帕尼单抗联合trametinib治疗无BRAF抑制剂组中，观察到的严重皮肤毒性反应发生率更高，这表明dabrafenib可能会减少皮肤相关的毒性反应。”

整个研究组的药代动力学分析显示，三联治疗组与dabrafenib两联用药组相比，其ERK（P-ERK）染色的磷酸化显著降低。然而，尽管在转移性结直肠癌中三联疗法比任一两药联合水平更低，但在黑素瘤中其水平高于单药dabrafenib，Atreya补充道。

“三联疗法在MAP激酶信号通路的抑制上比dabrafenib双联疗法作用更强。然而对于BRAF突变黑素瘤，其作用弱于单药dabrafenib，”Atreya说。“我们有几个相关的科学研究将用来阐明抗BRAF和MEK-靶向疗法的作用机制。”

dabrafenib和trametinib均已被批准作为单药治疗BRAF突变的转移性黑色素瘤患者。此外，在2014年1月，此两药联合治疗已成为FDA批准的治疗转移性黑素瘤的首种联合疗法。FDA的这一决定是基于早期研究的数据，另外将有更多的试验进行来佐证这一决定。

另一项ASCO会议上发表的III期COMBI-D试验显示，dabrafenib联合trametinib与单药dabrafenib相比，在总生存上更有优势^[2]。该研究的最终分析结果发现，联合用药组的中位OS为25.1个月，而单药dabrafenib组为18.7个月。

目前正在进行的I/II期研究，将继续纳入BRAF突变的转移性结直肠癌患者至帕尼单抗联合trametinib治疗组。该研究将对帕尼单抗做剂量扩展研究，在追加约60例患者中比较帕尼单抗4.8mg/kg与6mg/kg作为一线治疗和2-4线治疗的疗效。

参考文献：

[1]Atreya CE, Van Cutsem E, Bendell JC, et al. Updated efficacy of the MEK inhibitor trametinib (T), BRAF inhibitor dabrafenib (D), and anti-EGFR antibody panitumumab (P) in patients (pts) with BRAF V600E mutated (BRAFm) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr 103).

[2]Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Overall survival in COMBI-d, a randomized, double-blinded, phase III study comparing the combination of dabrafenib and trametinib with dabrafenib and placebo as first-line therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr 102).

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