线粒体疾病延迟衰老的秘密武器

POLG基因敲除小鼠――线粒体疾病和早衰的小鼠模型，可能很容易被误认为比实际年龄更大，在九个月大的时候，它们有脱毛、骨质疏松症、听力丧失、不孕不育、心脏问题并且体重下降。尽管这些小鼠在出生时就患有这种疾病，但它们在青少年时期有一种“秘密武器”，可使衰老的迹象延迟一段时间。

来自美国索尔克生物研究所的一项最新研究表明，一种长寿激素可以帮助这些小鼠（在出生时其线粒体具有上千个突变）在年幼时维持新陈代谢平衡。这项工作为人类线粒体疾病和代谢性疾病的潜在新疗法，提供了新的见解。相关研究结果发表在六月二十九日的《PNAS》。

本文资深作者、索尔克研究所基因表达实验室主任Ronald Evans说：“这些研究结果可帮助我们了解饮食、健康和衰老之间的联系，让我们有可能以一种分子方式解析这些联系，最终带来新的疗法。”

当Evans和他的合作者研究这些小鼠时，他们发现，促进长寿的内分泌激素FGF21是高度活跃的，即使这些小鼠表现出加速衰老的标志。

本文第一作者、Evans实验室研究生Christopher Wall解释说：“FGF21传统上被认为是一个抗衰老基因，可通过锻炼或节食打开它，被认为能够延长寿命。但是，尽管这些小鼠有高水平的这种激素，它们最后还是过早地衰老。”

为了解释这一悖论，该团队发现，FGF21实际上可帮助加压于线粒体，并重组这些小鼠的代谢状态。在这篇论文中，Evans和合作者描述了FGF21如何把具有重要代谢功能的组织从燃烧糖切换到燃烧脂肪――这是功能不正常的线粒体更容易处理的燃料。

索尔克研究所高级研究人员Michael Downes说：“在这些小鼠中，这发挥了一段时间的作用，但最终它们的身体用完了燃烧的脂肪。FGF21需要来自饮食中的一些额外脂肪，以继续工作。”该研究小组还发现，喂食高脂饮食的小鼠，放大了FGF21的效应，使它们能完全抵抗饮食诱导的肥胖和许多相关疾病。

Evans表示：“现在我们相信，打开FGF21是帮助动物维持其代谢健康的一种适应性。如果小鼠没有这种激素的‘青春之泉’，它们可能会衰老的更快。”

Evans说，这项新的结果有可能以多种方式影响人类健康。FGF21水平升高，以前曾在线粒体疾病患者中被观察到，所以，增加膳食脂肪的摄入量，可通过帮助激素减少线粒体的压力，有助于缓解患者的症状。同时，这些研究结果表明，使用药物给线粒体轻度的压力，可以在肥胖和其他代谢性疾病患者中激活有益的FGF21依赖性代谢转变。

Downes说：“现在，我们想在线粒体疾病人类患者中研究FGF21与膳食脂肪之间的相互作用，并开始探究我们如何用不同的方式，来操纵这种动态。”（转化医学网360zhyx.com）