复旦80后博导Cell stem cell揭示癌症转移新机制

来自复旦大学、第二军医大学等机构的研究人员证实，血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)诱导的代谢重编程驱动了大肠癌CD110+肿瘤起始细胞（Tumor-Initiating Cells）发生肝转移。这一重要的研究发现发布在7月2日的《细胞干细胞》（Cell stem cell）杂志上。

论文的通讯作者是复旦大学基础医学院副教授、博士生导师李清泉（QingQuan Li）博士，其主要研究领域为肿瘤多药耐药与侵袭转移相关性、肿瘤干细胞分子生物学。

大肠癌(Colorectal Cancer)又称结直肠癌，是目前在临床上常见的一种消化道恶性肿瘤。大肠癌发病率在欧洲国家跃居1-2位，在中国发病率处于第4-6位，而且其发病率仍呈逐渐上升的趋势。侵袭和转移是造成结直肠癌患者死亡的首要原因。

肝脏是大肠癌转移最常见的器官，约25%的大肠癌患者同时存在肝转移，另有30%-40%的大肠癌患者出现晚期肝转移。在晚期大肠癌病例中，近45%的患者死于原发病，83%的大肠癌复发病人出现肝转移，肝转移是原发灶切除后及晚期大肠癌患者最主要的死因。因此明确大肠癌肝转移潜在分子机制, 对防止及治疗转移性结直肠癌具有重要的意义。

近年来，有研究提出癌症的播种和远端转移灶的生长依赖于肿瘤起始细胞(TICs)，尤其是具有间质表型特征的TIC亚群――迁移TICs。特殊的转移微环境对于迁移TICs生长出癌转移性结节起至关重要的作用，但目前对于支持肝转移的微环境组件仍知之甚少。

在以往的研究中，李清泉课题组证实驱动大肠癌肝转移的迁移TICs表达TPO反应性同型二聚受体CD110。TPO/CD110信号轴下游的正负信号维持平衡是实现造血干细胞的自我更新的必要条件。考虑到TICs和干细胞具有许多共同的特征，且肝脏是生成TPO的主要器官，李清泉课题组推测TPO是大肠癌肝转移一个至关重要的微环境组件。

在这篇新文章中研究人员证实，TPO通过激活赖氨酸降解促进了CD110+ TICs向肝脏转移。赖氨酸分解代谢生成了乙酰辅酶A（acetyl-CoA），乙酰辅酶A转而以一种p300依赖性方式使得LRP6乙酰化。这由此触发了LRP6酪氨酸磷酸化，最终激活Wnt信号促进了CD110+ TICs自我更新。此外，研究人员证实赖氨酸分解代谢还会生成谷氨酸，谷氨酸调整了CD110+ TICs的氧化还原状态，推动了它们在肝脏定植及耐药。进一步的机制研究表明，TPO诱导c-myc招募HBO1介导了参与赖氨酸代谢和脂肪酸合成的一些酶的编码基因启动子上H3K14乙酰化。

因此，这些研究结果确立了TPO是大肠癌转移至肝脏极其重要的一个生理微环境组件。

作者简介

李清泉（1980-），副教授，博导，复旦大学基础医学院博士。主要研究领域：肿瘤多药耐药与侵袭转移相关性、肿瘤干细胞分子生物学。代表性成果：首次提出并验证了“P-gp底物类化疗药物促进耐药乳腺癌侵袭转移”及 “化疗药物诱导药物敏感乳腺癌细胞上皮间质转化”等假说。在乳腺癌中，提出了间质型乳腺癌细胞通过旁分泌方式调控乳腺癌干细胞自我更新能力的模型；在大肠癌中，通过构建自发性肝转移和自发性肺转移模型，筛选出负责大肠癌不同靶器官转移的肿瘤干细胞亚群的分子标记物，并阐明了参与其中的相关分子机制。2009年至今发表SCI论文8篇，包括Gastroenterology，Oncogene，J Pathology，Cell Death&Differentiation等杂志。获国家青年科学基金，国家自然科学基金面上项目，复旦大学卓学计划，上海医学院研究学者、上医之星等各1项，共计科研经费130余万元。先后获2010年上海市优秀博士学位论文，2013年上海市自然科学三等奖。

（转化医学网360zhyx.com）