肿瘤免疫疗法“中外有别” 行业标准亟待完善

  免疫疗法是一项被许多癌症患者称为救命稻草的治疗方法：抽出病人的血液，在体外培养“一支狙杀癌细胞的军队”，再回输到患者体内。也是一项被部分患者的最后一搏：在手术、化疗、放疗后仍无缓解或癌症复发时，筹集重金为生存争取最后一线希望。
  2007年至今的八年间，这一疗法以势不可挡的趋势火遍中国大江南北，在几乎所有的三甲医院遍地开花。2013年12月，肿瘤免疫疗法被《Science》杂志评选为本年度科学领域十大突破之首。以美国为代表的多项先进免疫治疗技术、药品、疫苗的研究、临床取得了初步成果。
  然而在中国，这项早已在各地纳入医保报销的新兴治疗方法，却存在不规范使用的风险，业内存在较大争议。
  据21世纪经济报道记者采访了解，中国目前广泛采用的细胞免疫疗法（DC\CIK\DC-CIK等），与欧美等发达国家的免疫疗法存在技术路线上的差别，即使同一路线亦存在水平差距；虽然早已纳入各地医保并用于临床，却处于行业标准空白。
  多位受访专家及临床一线主任表示，虽然名称相同，但中美免疫疗法在实质上存在较大差距，要根据病情谨慎使用，目前只能算是辅助治疗手段。
  中外免疫疗法技术存在差异
  伴随癌症威胁的与日俱增，细胞免疫疗法的在短短数年间火遍中国的三甲医院和私立医院。
  一些医院和公司的广告语给了患者极大信心：“技术领先、疗效确切、安全可靠。”。深圳市某生物技术公司在宣传彩页中写道，“手术联合DC-CIK治疗，可快速恢复手术创伤，清除术后肿瘤细胞等。”、“可用于多种癌症的不同阶段。”
  DC-CIK是免疫疗法的技术路线之一，在我国的使用最为广泛，其余技术路线还包括CTL、NK、TIL，以及药物、疫苗、CAR-T等。
  但在一些专家和临床医生看来，中国目前普遍使用的细胞免疫疗法并非广告语中宣称的技术先进、疗效确切，而是国外发达国家并不推崇的技术。
  以国内使用最为广泛的CIK、DC、或DC-CIK为例，清华大学医学中心免疫学研究所张明徽博士对21世纪经济报道记者表示：“在美国，传统的自体CIK技术已经不再做临床实验，再在国内开展类似的研究和临床价值不大。”
  同时，免疫疗法的疗效评价体系尚未建立。
  “它不像手术、化疗那样，可以根据肿瘤的变化衡量治疗效果，在评价免疫治疗效果时，往往用到‘缓解’一词，但缓解是无法用数据量化的。”原上海东方肝胆医院副院长连斌对21世纪经济报道记者表示。
  即使抛开疗效，在张明徽看来，中国一些医院在使用时也存在不规范现象。事实上，免疫疗法并非像广告语中宣称的在广谱肿瘤、各个阶段都可使用。
  “关键要搞清楚，什么样的人群适合选择细胞免疫治疗方法，有的时候家长不理智，认为细胞免疫治疗是救命稻草。” 北大[微博]人民医院、北大国际医院儿童血液科主任张乐萍对21世纪经济报道记者表示，免疫治疗必须根据个体病情、时机，以及掌控和防范其副作用。
  与中国免疫治疗的如火如荼相比，国外发达国家却显得较为谨慎，截至目前，尚无一项自体回输的免疫疗法获得美国FDA批准。
  其实，美国不仅并没有停止免疫细胞治疗的研究，而是早已走上了更为前沿和先进的研究领域，今日，有数十个肿瘤免疫的在研产品，比如CAR-T疗法、肿瘤疫苗、药物等，业界普遍认为，与美国相比，中国的免疫疗法差距至少在5-10年。
  以CAR-T疗法为例，张乐萍认为，我国与发达国家的差距主要在于，回输后是否能够发挥持续疗效，“国内的治疗水平与法国国家有差距，回输后往往待不住，两三个月后就没有效果了，还得再次回输，这就像化疗一样，解决不了复发，而费城儿童医院的案例显示，其疗效可以较长时期地发挥。”
  近日，北大国际医院宣称，使用先进的CAR-T疗法治疗一例婴儿型白血病患儿，达到深度缓解，为患者进行后续骨髓移植争取了时间。“截至目前，北大人民医院、北大国际医院做过十多例CAR-T免疫治疗，总体效果基本与国外持平，缓解率达到70%。” 张乐萍表示。
  尽管CAR-T被看做是较为先进的免疫疗法，但其也存在一定局限性。
  “中国普遍采用的路线（即DC、CIK等为主）具有副作用小的特点，美国研究较多，而我国临床应用较多。”连斌称。
  除此之外，中国与美国的差距还体现在免疫技术路线的多样化。我国的大多数免疫疗法属于自体血回输方式，而美国的免疫治疗范畴更加广阔，还包括治疗性肿瘤疫苗、药物等。
  据悉，截至目前美国共批准了三个免疫类药物：Provenge治疗性疫苗用于前列腺癌；Yervoy用于治疗黑色素瘤；今年3月，美国FDA批准了PD-1药物用于黑色素瘤，在日本，该药物也可用于治疗非小细胞肺鳞癌。但我国尚未有一例药物案例。
  行业标准空白
  2015年7月2日，国家卫计委医政医管局发布《取消第三类医疗技术临床应用准入审批的通知》，进一步放开细胞免疫治疗的准入门槛；此前一个月，国家卫计委取消了细胞免疫治疗的三甲医院限制，县级医院从此也可开展此项治疗方法。
  虽然有免疫治疗相关的文件密集发布，实际上，这一治疗技术目前却处于行业标准空白区。
  细胞免疫治疗被卫生部列入第三类医疗技术，即一些新的技术，其临床有效性未能得到充分验证，只是理论上有效的，伦理上有些争议的技术归为第三类技术。卫生部（卫计委）也试图将其纳入监管范围，但效果不十分理想。
  据悉，2009年曾益新院士联合中山大学附属肿瘤医院、天津肿瘤医院、北京302医院和中国科技大学四家单位，从四个环节开展了标准研究和制定，包括细胞制备环节、细胞培养功能环节、细胞回收环节和细胞回收后的临床评估。2013年底，项目结题并提交给卫计委，但至今没有下文。
  甚至免疫疗法应归卫计委还是食药监局监管也未有定论。卫生部曾就此问题专门召开数次会议，但专家们始终争论不休：究竟应该按照药品还是技术管理？
  而细胞免疫治疗的最后一道监管环节医院，在实际运行中也难以真正起到监管作用。
  按照规定，进入医院的治疗技术需要经过“伦理审查”这一环节，但在实际中，大多数医院的细胞免疫治疗没有历经这一程序，而是采用默许状态，为了规避伦理审查这一环节，医院采取的应对方法普遍是：将病人使用的血液样本拿到院外独立第三方实验室培养。
  21世纪经济报道记者采访发现，现实中，对免疫疗法真正起到“监管”作用的只有“实验室GMP标准”，这一标准主要针对细胞的体外培养环节，有些细胞操作间建立在医院内，有些则由生物技术公司建立在医院外。
  在监管不明、标准缺乏、疗效有限的情况下，细胞免疫疗法却早于八年前陆续进入了医保报销范围。
  2007年，国家发改委、卫生部、国家中医药管理局发布了关于生物细胞免疫治疗酌情收费的通知，首次将免疫疗法的价格纳入监管范围。自此以后，全国各地陆续将细胞免疫治疗纳入医保报销范围。在2012年版的《全国医疗服务价格项目规范》中，细胞免疫治疗的项目编码为KND48101，计价单位为每次。
  截至目前，细胞免疫疗法已在全国多个地区纳入医保，报销比例80%左右，最高的接近90%。据21世纪经济报道记者不完全统计，纳入医保的省市区至少包括河南、贵州、陕西、浙江、辽宁、福建、山东、山西、湖北、新疆建设兵团、内蒙古、黑龙江、广东。
  资本争相布局市场
  纳入医保的免疫疗法极大地激发了市场供给的热情，供给市场既包括资本也包括提供免疫疗法的生物技术公司。
  21世纪经济报道记者梳理细胞免疫治疗相关公司发现，这些公司大多成立于5年时间内，2010年左右达到第一个小高峰。
  如目前市场排名第一位的上海柯莱逊生物技术有限公司成立于2008年8月，短短四年多已经与30多家医疗机构开展了合作，据招商证券(22.71, 0.64, 2.90%)研究报告披露，该公司在2013年的收入接近5亿元。
  市场排名第二位的深圳中美康士紧随其后，中美康士也成立于2008年，2013年收入4亿元左右，与多家医院合作建立GMP实验室。
  由于成立时间较晚，大多数免疫疗法相关公司没有“名气”，并且公司规模较小，但数量极众。
  随手在搜索引擎中输入关键字，即可看到数十家提供免疫治疗的公司，除上述两家龙头公司外，还包括上海细胞治疗工程技术研究中心、辽宁迈迪生物科技公司、深圳博泰生物医学科技发展有限公司、江苏安泰生物技术有限公司、山东齐鲁细胞治疗工程技术有限公司、成都康景生物科技有限公司、成都蓝玉赛尔生物技术有限公司、北京旷博生物技术有限公司等。这些初创公司主要分布于北京、上海、深圳、四川、江苏、山东、广州等一线城市。
  招商证券[微博]援引美国花旗银行的分析，未来十年，免疫疗法的市场规模可达到350亿美元。资本市场对免疫疗法的前景同样看好，近年来，涉及免疫治疗的并购案例也不断出现。
  2014年10月19日，北陆药业(28.030, 0.00, 0.00%)战略投资深圳中美康士生物科技有限公司2.04亿元；2009年，双鹭药业(45.00, 0.00, 0.00%)投资1000多万元，与辽宁迈迪成立合资公司；2014年初，香雪制药(20.330, 0.00, 0.00%)与解放军第458医院合作建立特异性T细胞治疗新技术临床研究中心，临床技术研究阶段总投资不低于1300万元，合作期限为8年。
  免疫疗法公司的爆发式增长缘于现阶段较高的收费及可观的利润。
  21世纪经济报道记者采访多家医院及生物技术公司，得到的答复趋于一致：CIK等免疫疗法一个疗程的费用在2万-3万，一年平均需要做四五个疗程，年费用在十几万到20万之间。
（转化医学网360zhyx.com）