线粒体缺陷 开启肿瘤模式

  癌细胞会违背正常细胞所遵循的规则。它们可以不停地分裂，侵入远端的组织，并以异常的速率消耗葡萄糖。
  目前，宾夕法尼亚大学的研究人员表明，细胞的能量生产中心——线粒体的缺陷，在正常细胞到癌细胞的过渡过程中起着关键作用。当科学家破坏了线粒体的一个重要组成部分后，正常细胞就呈现出癌细胞的特性。
  相关研究结果发表在七月六日的肿瘤学专业国际顶尖学术期刊《Oncogene》，是由宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学系Narayan G. Avadhani教授实验室，与宾夕法尼亚大学医学院胃肠病学部门Hiroshi Nakagawa实验室合作完成。Avadhani实验室的研究人员Satish Srinivasan是本文第一作者。
  1924年，德国生物学家Otto Heinrich Warburg发现，癌细胞消耗葡萄糖的水平，高于正常细胞，并且它们的“基粒”（ 现在被称为线粒体的细胞器）存在缺陷。他推测，线粒体缺陷，可导致细胞产生能量的过程（称为氧化磷酸化）发生问题，这些缺陷可导致细胞癌变。
  Avadhani说：“Warburg假设的第一部分坚定地认为，大多数增殖的肿瘤高度依赖葡萄糖作为能量来源，并且它们会释放大量的乳酸。但是第二部分——有缺陷的线粒体功能可导致细胞致瘤性，一直备受争议。”
  为了探讨Warburg假设的第二部分是否正确，宾夕法尼亚大学的研究小组选取了来自骨骼、肾脏、乳腺和食道的细胞系，并用RNA分子来沉默线粒体的细胞色素氧化酶C（CcO，一种关键酶，参与氧化磷酸化）的挑选组件的表达。CcO使用氧来产生水，并建立一个跨膜电位，用于合成ATP——被人体细胞用作能量的分子。
  生物学家观察到，只破坏一个单一的细胞色素氧化酶蛋白亚基，就可导致线粒体和细胞本身的重大变化。Avadhani说：“这些细胞具有癌细胞的所有特征。”它们的新陈代谢表现出了变化，变得更加依赖于葡萄糖，并减少了它们的ATP合成。它们不是进行氧化磷酸化作用，而是主要转而进行糖酵解，一种更低效的ATP制造方法，在肿瘤细胞中是常用的手段。
  Avadhani指出，细胞失去了接触抑制，并且入侵远端组织的能力增强，这都是癌细胞的标志。当它们在一个三维培养基（酷似肿瘤生长在体内的自然环境）中生长时，线粒体被破坏的细胞形成了大的、长寿命的细胞集落，类似于肿瘤。
  研究人员还在一个已经致瘤的乳腺和食管癌细胞系中，沉默了细胞色素氧化酶C亚基。Srinivasan说：“我们发现，细胞变得更加具有攻击性，从而提高了它们的恶性潜能。”
  最后，该研究小组研究了来自人类肿瘤患者的真实肿瘤，发现在大多数的缺氧区域——在肿瘤中是很常见的，包含有缺陷的细胞色素氧化酶。
  Avadhani说：“仅靠这一结果还不能告诉我们是否那就是肿瘤的原因或效果，但是我们的细胞系统明确地表明，线粒体功能障碍是肿瘤发生的一种驱动力。”
  研究人员发现，破坏线粒体CcO可触发线粒体激活一种应激信号发送到细胞核中，类似于“SOS”，提醒细胞出了什么错。之前，Avadhani和他的同事曾在线粒体DNA缺失的细胞中，发现过有类似的途径被激活，这也与癌症有关。
  在这些研究结果的基础上，Avadhani和他的实验室成员，将检测抑制这一线粒体应激信号通路的组件，是否可能是预防癌症发展的一种策略。
  Avadhani说：“我们正在靶定信号通路，开发许多小分子和抗体。我们希望，如果你阻断了这个信号，细胞就不会进入所谓的致癌模式，而是简单地死去。”
  此外，他们指出，寻找细胞色素氧化酶C的缺陷，可能是癌症筛检的一种生物标志物。

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