PNAS：肿瘤血管生成的混乱之源

和其他细胞一样，肿瘤细胞也需要通过血管网络获取养分并排出废物。癌症研究的一个主要方向，就是通过阻止血管生成来抑制肿瘤。

Rice大学的研究人员通过建立信号传导模型，揭示了肿瘤细胞操纵血管生成满足自身需求的具体机制。这项研究发表在近日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

细胞之间的信号传导决定着它们的行为。José Onuchic和Eshel Ben-Jacob领导研究团队模拟并分析了血管中的细胞信号传导，向人们展示了血管生成过程中的蛋白质互作，以及肿瘤对信号传递链的控制。

在正常的血管生成中，一个内皮细胞从现有血管伸出成为tip，紧随其后的内皮细胞成为stalk，最终共同形成血管壁。Notch受体能与细胞生产的配体delta或者jagged结合，它们之间的互作决定着细胞的命运，是成为tip还是stalk。举例来说，notch和delt结合会促使一些细胞成为tip，而相邻的其他细胞成为stalk。

研究人员建立了Notch-Delta-Jagged-VEGF的信号传导模型，他们发现配体jagged在混乱的肿瘤血管生成中起到了重要作用。已知jagged在肿瘤环境中过表达，notch-jagged结合会胜过notch-delta结合。研究显示，这会生成一种tip/stalk混合表型的新细胞。虽然这些细胞也能形成新血管，但这样的血管很少能成熟。

“高水平jagged会触发对肿瘤有利的血管生成，在肿瘤中形成快速发展而且渗漏性高的混乱网络，”文章的第一作者Marcelo Boareto说。

“肿瘤不需要等血管发育成熟，”Onuchic说。“它们乐于利用这种结构的渗漏性。”

notch-delta通路已经被人们广泛研究，许多抑制血管生成的肿瘤药物以此为靶标。“我们这项研究揭示了notch-jagged信号传导的具体作用，”Boareto说。“notch-jagged占主要地位时，新生细胞会受到影响，它们既不完全是tip也不完全是stalk，而是介于两者之间。”

“这些细胞是正常血管生成和肿瘤血管生成之间的主要差异，如果能够在不影响notch-delta的情况下抑制notch-jagged信号传导，就可能破坏肿瘤的血管生成，”他说。目前绝大多数抗血管生成的疗法都是靶标整个notch信号通路，这种策略的特异性不高，会带来许多副作用。

（转化医学网360zhyx.com）