癌症扩散的关键分子

  癌症是一种细胞生长的疾病，但大多数肿瘤只有从其原发位置扩散到全身各处时，才会变得具有致命性。最近，美国托马斯杰弗逊大学的研究人员发现，一个分子可能是驱动前列腺癌转移的重要调控因子。这项研究结果，发表于七月十三日的《Cancer Cell》，为开发药物防止前列腺癌以及可能其他癌症的转移，提供了一个靶标。
  托马斯杰弗逊大学Sidney Kimmel癌症中心主任Karen Knudsen博士指出：“寻找一种方法停止或阻止癌症转移，已经被证明是难以实现的。我们发现，一个分子——称为DNA-PKcs，可能给我们提供了一种方法，在控制转移的主要通路开始之前就敲除它们。”
  转移被认为是癌症的最后阶段。肿瘤DNA经历了许多的改变——突变，使得细胞具有更高的移动性，能够进入血液，然后还有足够的粘性，能锚定在下一个新的位置，如骨骼、肺部、肝脏或其他器官，在这些部位，新的肿瘤开始生长。虽然这些过程的特征已经得以很好的描述，但似乎仍有许多非重叠性通路，最终会导致这些特征。
  现在，Knudsen博士和他的同事们表明，一个分子似乎对癌症扩散所需的许多过程极为重要。这个分子是一种DNA修复激酶，称为DNA-PKcs。这种激酶可使癌细胞中破碎或突变的DNA链重新聚合起来，作为许多DNA破碎片段的“胶水“，并使本应正常自毁的细胞保持活性。事实上，以前的研究已经表明，DNA-PKcs与前列腺癌的治疗耐药性有关，部分是因为它可以修复放射治疗和其他治疗对肿瘤造成的致命伤害。重要的是，Knudsen博士的工作表明，DNA-PKcs在癌症中有其他深远的作用。
  研究表明，DNA-PKcs似乎也作为一个信号网络的主调控器，打开转移过程的整个程序。特别是，DNA-PKcs可调节Rho / Rac酶，这种酶可使许多类型的癌细胞变得具有移动性，许多其他基因网络也参与肿瘤转移级联的其他步骤，如细胞迁移和侵袭。
  除了前列腺癌细胞系，Knudsen博士和他的同事们还在携带人类前列腺癌模型的小鼠中发现，他们可以通过利用抑制DNA-PKcs生产或功能的药物，来阻止肿瘤转移的发展。在具有侵袭性人类肿瘤的小鼠中，DNA-PKcs的一种抑制剂，可降低转移部位的整体肿瘤负荷。
  最后，为了证明DNA-PKcs在人类疾病中的重要性，研究人员采用来自前列腺癌患者的232个样本，分析它们细胞中含有的DNA-PKcs数量，并与患者医疗记录的水平进行比较。他们发现，激酶水平的一个尖峰，是前列腺癌发展转移和预后不良的一个强大预测因子。他们还表明，DNA-PKcs在去势抵抗性前列腺癌（前列腺癌一种侵袭性和耐治疗的形式）的人类样本中更为活跃。
  Knudsen博士说：“这些结果强烈表明，DNA-PKcs是导致前列腺癌转移发展的通路和信号的主调节器，高水平的DNA-PKcs，可以预测哪些早期肿瘤可能会转移。”
  Knudsen博士解释说：“DNA-PKcs可能是致命疾病的一个驱动因子，这个结果可能是令人意想不到的，这一发现是通过学术界和工业界的关键合作获得的。”
  虽然不是所有的分子都很容易转变为药物，但至少有一家制药公司已经开发出一种能够抑制DNA-PKcs的药物，目前正处于阶段1的研究测试（nct01353625）。Knudsen博士解释说：“我们对下一步的DNA-PKcs抑制剂临床评估，充满了热情。一个新的试验即将开始使用Celgene cc-115 DNA-PKcs抑制剂。这个新的试验将面向正在接受标准疗法的患者。”
  Knudsen博士说：“虽然对新药的审批途径可能需要许多年，但这个新的试验，将对DNAP-PKcs抑制剂作为抗肿瘤药物的作用，提出很多见解。同时，使用这种激酶作为严重疾病的标记物，也可能帮助确定哪些患者的肿瘤会发展成侵袭性的转移癌，这样，我们就可以尽早对他们开展更积极的治疗。鉴于DNA-PKcs在DNA修复以及肿瘤转移调控中的作用，其临床实施将具有挑战性，但是，这一发现可为预防或治疗疾病，提出新的机会。”
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