肿瘤治疗耐受的独特策略

根据美国Ludwig癌症研究所的科学家表明，胶质母细胞瘤（一种致命的脑肿瘤）可以利用葡萄糖和另一种营养素――醋酸盐，对靶定特殊细胞分子的靶向治疗产生耐受性。

这项研究结果发表于七月十三日的《PNAS》，表明营养物质能够强烈影响驱动肿瘤的信号分子。本文第一作者Paul Mischel表示：“本研究表明，在癌症的发展和治疗过程中，营养因子和代谢因子可能是很重要的。”

这项研究还指出了肿瘤用来逃避靶向药物（如厄洛替尼和吉非替尼）的一种方法，细胞分子EGFR（表皮生长因子受体）突变形式的抑制剂，可驱动许多胶质母细胞瘤和其他类型肿瘤的生长。

多年来，癌症研究人员早已知道，肿瘤有着异常的代谢――它们对葡萄糖的快速使用，可在PET扫描中作为肿瘤的一种诊断工具。但最近才有科学家开始描述这种代谢转变的细节。Mischel和其他研究人员之前发现，这种转变可以通过激活一个中央细胞信号（mTORC2，mTOR复合物2）而发生。mTORC2可将癌细胞转换成一种活跃的代谢状态，例如，使涌入癌细胞的葡萄糖和醋酸盐增多。葡萄糖和醋酸盐可提供燃料和细胞构建块，以延续肿瘤的快速增长。

在新的研究中，Mischel和他的同事发现，葡萄糖和醋酸盐可依次调节mTORC2、推动肿瘤的生长和抵御靶向药物。Mischel 解释说：“这是一条双向通道。信号分子（如mTORC2）可以改变代谢，代谢物可以改变mTORC2。”

这些结果第一次出现在实验培养皿中培养的胶质母细胞瘤细胞中。在一个实验中，研究人员用葡萄糖或醋酸盐处理细胞，发现在这些营养物质中，至少有一种营养物是打开mTORC2信号作为响应所必需的。研究人员还测试了具有EGFR（打开mTORC2并驱使肿瘤生长）突变形式的胶质瘤细胞。在缺乏葡萄糖和醋酸盐的情况下，EGFR抑制剂可以关掉mTORC2信号。但是当研究人员添加葡萄糖和醋酸盐时，药物不起作用―― mTORC2继续停留，细胞茁壮成长。研究人员进一步研究发现，醋酸盐和葡萄糖通过由这些代谢物分子组成的一个分子（乙酰辅酶A，是激活mTORC2的一个主要部件的关键），激活mTORC2。

总之，这些实验表明，葡萄糖或醋酸盐可以通过乙酰辅酶A的生产，激活mTORC2，使肿瘤能够耐受靶向治疗（如EGFR抑制剂）。激活的mTORC2反过来又通过调节代谢和其他细胞过程，促使肿瘤的生长。研究人员提供证据表明，在直接取自胶质母细胞瘤患者的细胞和移植到小鼠体内的人类胶质瘤细胞中，有一个类似的机制在起作用。

这些研究结果，为胶质母细胞瘤的治疗提供了一个窗口，大多数新诊断的胶质母细胞瘤患者只有不到两年的生存期。为了减少致命的脑肿胀，许多胶质瘤患者需要接受类固醇治疗，众所周知这会提高血糖水平。新的研究表明，控制脑肿胀所必需的这些药物，也具有奇异的效果，它们可通过激活mTORC2而推动肿瘤的生长。本研究结果还表明，开发药物有效地靶定mTORC2，可能是关闭胶质母细胞瘤和其他类型肿瘤的一种途径。

Mischel补充说：“我们认为，这可能是癌症中的一个普遍机制。”他计划在其他类型的肿瘤中探究葡萄糖和醋酸盐的作用。

研究人员也开始考虑，如何改变小鼠的饮食，以影响这些代谢物和其他代谢物的生产。Mischel指出，这项研究并没有指出任何特定饮食对抗癌的价值。要确定生活方式的改变（包括饮食）如何可以改变肿瘤细胞的新陈代谢，还将需要进行认真的研究。我们正在积极研究这一过程，并希望可以利用这一信息为癌症患者开发更有效的预防和治疗策略。

（转化医学网360zhyx.com）